G. Saggese – F. Simi Centro di Auxo-Endocrinologia – Clinica Pediatrica A.O.U.P.

Il Centro di Endocrinologia Pediatrica della Clinica Pediatrica di Pisa, diretto dal Prof. Giuseppe Saggese, è operativo dagli anni ’70. È riferimento Regionale per l’endocrinologia pediatrica e, per alcune patologie endocrinologiche pediatriche, è un riferimento a livello nazionale ed internazionale.

Le patologie che vengono seguite presso il Centro riguardano la crescita, lo sviluppo puberale, il metabolismo osseo e l’adolescenza. Tra queste, i disturbi della crescita hanno sempre rappresentato una tematica di elevato interesse, sia sul piano scientifico che assistenziale.

La bassa statura è motivo di frequente consultazione del pediatra. Il problema della statura è diventato sempre più importante negli ultimi anni a causa di diversi fattori. Innanzitutto per il fenomeno del “secular trend” della statura che si è verificato nel XX secolo, soprattutto nella seconda parte (1-1,5 cm/decennio), che ha portato al fatto che, oggi, i bambini e gli adolescenti sono più alti rispetto a prima. Altro fattore riguarda l’effetto dei “media” che associano ad una maggiore statura maggiori benefici sociali, già nell’infanzia e nell’adolescenza. Negli Stati Uniti il termine “heightism” (staturismo) è stato coniato per sottolineare la tendenza della società di oggi ad etichettare positivamente un soggetto di statura elevata. Infine, altro motivo di attenzione al problema della statura da parte di genitori e bambini, specie se adolescenti, riguarda l’attuale disponibilità di efficaci terapie che stimolano la crescita, come l’ormone della crescita (GH) e l’IGF-1 (Insuline-like Growth Factor 1).

La crescita è un fenomeno complesso influenzato dall’interazione di diversi fattori: ambientali, come la nutrizione e l’attività fisica, ma soprattutto genetici, ormonali e psico-sociali.

Le cause di bassa statura sono molteplici e si differenziano per eziologia e patogenesi. Un primo gruppo è rappresentato da condizioni non patologiche, che comprendono la bassa statura familiare, il ritardo costituzionale di crescita e le forme miste. Oggi molta attenzione è data alla bassa statura idiopatica che include, in aggiunta alle varianti normali di bassa statura, altre forme, in cui possono essere presenti problemi nei meccanismi della crescita, anche se non sempre identificabili. Un secondo gruppo è rappresentato da condizioni patologiche che possono essere sia di tipo endocrinologico, come il deficit di ormone della crescita, l’ipotiroidismo e l’eccesso di cortisolo, che non-endocrinologico, come le malattie genetiche, le malattie dello scheletro, i disturbi gastrointestinali e la bassa statura da carenza affettiva. In una posizione intermedia si collocano la bassa statura idiopatica (ISS) ed i bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA).

Dall’analisi dell’ampia casistica – circa 700-800 casi all’anno – seguita presso il Centro di Auxo-Endocrinologia della Clinica Pediatrica di Pisa, risulta che circa il 60-70% dei bambini con bassa statura appartiene al gruppo delle forme non-patologiche. L’approccio alla diagnosi deve essere graduale, partendo dalla valutazione clinica e dagli esami di laboratorio di screening che, nella maggior parte dei casi, sono sufficienti per la diagnosi. Molto importante in questo contesto i dati forniti dalla valutazione periodica della crescita mediante i grafici delle curve di crescita rilevati dal pediatra di famiglia. In alcuni casi, questa valutazione iniziale suggerisce un’approccio diagnostico più approfondito da eseguire attraverso l’esecuzione di esami di laboratorio di secondo livello ed, eventualmente, esami radiologici, genetici e di neuroimaging. Nella formulazione di una diagnosi il giudizio clinico è fondamentale, ed il pediatra endocrinologo ha il compito di integrare tutti i dati disponibili: clinici, auxologici, biochimici e radiologici.

Nel Centro di Auxo-Endocrinologia della Clinica Pediatrica di Pisa è possibile effettuare un’approfondita diagnostica dell’asse endocrino della crescita. Infatti, oggi, oltre alle condizioni caratterizzate da un’alterata secrezione dell’ormone della crescita è possibile identificare forme in cui l’alterazione è a livello dell’azione periferica del GH, cioè a livello del suo recettore oppure, ancora più a valle, a livello della sintesi dell’IGF-1, fattore di crescita la cui sintesi è stimolata dal GH. Queste condizioni sono di più difficile diagnosi in quanto caratterizzate da una normale risposta ai test di stimolo per il GH e da bassi livelli di IGF-1. Questa cascata di azioni è regolata, ai vari livelli, dall’attività di specifici geni che oggi sono stati individuati e che possono essere studiati presso il Centro di Pisa. Questi esami genetici permettono di ottenere una diagnosi di certezza e, conseguentemente, impostare una specifica terapia.

Particolare attenzione deve inoltre essere posta a quelle forme di displasia scheletrica, come l’ipocondroplasia, che può presentarsi con alterazioni cliniche anche molto lievi. Si ritiene infatti che alcuni casi erroneamente etichettati come bassa statura familiare, potrebbero essere in realtà forme di ipocondroplasia. Stessa considerazione deve essere fatta per il deficit del gene SHOX, localizzato nella  regione pseudoautosomica 1 (PAR1) dei cromosomi sessuali, che oggi sappiamo essere coinvolto nel processo di crescita. L’alterazione di questo gene si associa infatti ad uno ampio spettro di disturbi, che vanno dalla grave forma di displasia mesomelica di Langer a forme apparentemente normali spesso, anche queste, interpretate come bassa statura idiopatica.

Infine, parlando di disturbi dell’accrescimento, non possiamo non sottolineare, vista l’elevata incidenza della malattia (1:100), che una delle più comuni manifestazioni extra-intestinali della malattia celiaca (MC) è proprio la bassa statura. In alcuni pazienti, la bassa statura può essere la presentazione e l’unico sintomo della malattia, rendendo la diagnosi di malattia celiaca impegnativa. In questi pazienti la prevalenza di celiachia varia dal 2,9% al 8,3%, e il rischio aumenta al 19-59% se sono escluse altre cause di bassa statura.

Per quanto riguarda il trattamento, la maggioranza dei casi non richiede alcuna terapia. Nelle forme patologiche devono essere prese in considerazione le cause sottostanti. In questi casi, un’appropriata terapia può infatti permettere il raggiungimento di una statura adulta nel range della normalità.

Anche per quanto riguarda il trattamento, il Centro di Pisa presenta una vasta esperienza in merito al trattamento con ormone della crescita, che, se condotto in modo adeguato, determina una normalizzazione della statura durante l’infanzia e permettere il raggiungimento di una normale statura adulta.

I pazienti affetti da deficit di ormone della crescita dovrebbero essere trattati precocemente con ormone della crescita biosintetico, in modo da raggiungere una statura finale nell’ambito del target genetico. Come precedentemente osservato, in alcuni casi l’alterazione dell’asse GH-IGF1 non è a livello della produzione dell’ormone della crescita, ma a valle, a livello della produzione di IGF1. In questi pazienti la terapia di scelta è quindi non il GH, ma l’IGF1, che oggi è finalmente a disposizione.

Riassumendo, possiamo sottolineare che oggi conosciamo abbastanza bene i meccanismi patogenetici alla base delle varie forme di bassa statura. Il Centro di Auxo-Endocrinologia della Clinica Pediatrica di Pisa è in grado di programmare un corretto ed adeguato percorso diagnostico-terapeutico con lo scopo di ottenere una diagnosi precoce e, se necessario, intraprendere un’appropriata terapia.