F. Loupakis, G. Masi, A. Falcone Polo Oncologico AOUP

Il cancro al colon-retto (CRC) è in Italia al secondo posto per mortalità tumorale e si registrano circa 40.000 nuovi casi anno. Nelle ultime 2 decadi si è assistito ad un progressivo aumento dell’incidenza; grazie alla diagnosi precoce e all’evoluzione delle terapie la sopravvivenza a 5 anni è notevolmente aumentata.

Il ruolo dell’oncologo medico è cambiato profondamente nel corso degli anni. Se per molto tempo il compito è stato quasi marginale e  legato alla semplice palliazione degli ultimi mesi di vita oggi le possibilità terapeutiche e ricerca e così le responsabilità cliniche sono più numerose e centrali.

Si tenga presente che dagli anni ‘60 fino al 1998 il 5-fluorouracile, agente chemioterapico della classe degli antimetaboliti, è stato essenzialmente l’unica possibilità terapeutica medica per il trattamento del CRC avanzato. Dal 1998 ad oggi sono stati introdotti nella clinica 7 nuovi agenti. Di cui 5 di questi sono farmaci biologici di ultima generazione e 2 di essi sono stati approvati solo quest’anno dalla Food and Drug Administration. E’ così che al solo 5-fluorouracile si sono aggiunti l’oxaliplatino e l’irinotecano e poi si sono dimostrate efficaci strategie a bersaglio molecolare in grado di colpire la neoangiogenesi tumorale, con l’anti-Vascular Endothelial Growth Factor denominato bevacizumab e l’asse dell’Epidermal Growth Factor Receptor con gli anticorpi monoclonali cetuximab e panitumumab. Le novità riguardano strategie  più innovative dal punto di vista molecolare con i farmaci aflibercept e regorafenib, entrambi con azione anti-vascolare ed oggi di provata efficacia nelle fasi più avanzate di malattia.

Gli avanzamenti farmacologici sono stati meno dirompenti in quella fase “strategica” che è il trattamento adiuvante, ovvero post-operatorio, delle forme ad alto rischio di recidiva o ripresa a distanza. In questo setting solo oxaliplatino e 5-fluorouracile, oltre al trattamento radiante per le forme ad origine dal retto extraperitoneale, hanno dimostrato di essere efficaci ed in particolar modo nelle forme con linfonodi positivi al tempo della resezione chirurgica. Parlando di resezione chirurgica del tumore colorettale si deve considerare come su tutt’altro fronte è proprio la mano del chirurgo e le nuove possibilità tecniche ad avere inciso profondamente sul cambiamento radicale della prognosi di una piccola parte dei casi con malattia avanzata. La rimozione chirurgica delle metastasi epatiche e, in misura minore di quelle polmonari, è nei casi selezionati una possibilità di guarigione. Questo aspetto deve inserirsi in una strategia terapeutica  in cui il chirurgo, il radioterapista e l’oncologo medico sono chiamati ad un’interazione continua. A tali figure si aggiungono quelle dei radiologi sia in qualità, più tradizionale, di diagnosti per immagini che, in taluni casi, di radiologi interventisti quando ritenuti utili trattamenti loco-regionali diversi dalla chirurgia.

E’ nell’ottica di rafforzare e rendere più centrale la multidisciplinarietà che la Regione Toscana e l’Istituto Toscano Tumori hanno  istituito nelle Aziende Ospedaliere del territorio i Centri Oncologici di Riferimento Dipartimentale, (CORD), attivato anche presso il Polo Oncologico dell’A.O.U.P.

Si tratta di strutture fisiche con personale dedicato, amministrativo ed infermieristico, nate per accogliere e orientare i pazienti affetti da tumore. All’interno operano medici specialisti che abbiano affinità e coinvolgimento nella patologia oncologica. In modo particolare spetta l’organizzazione di Gruppi Oncologici Multidisciplinari (GOM) – con indirizzo specifico per singole patologie o gruppi di patologie affini – in cui con cadenza regolare gli specialisti si incontrano e definiscono il percorso terapeutico più opportuno.

Settore essenziale nella terapia è quello della ricerca che si è mossa e si muove su due piani. Da una parte si ha la ricerca volta all’identificazione di nuovi farmaci attivi ed efficaci e di cui si sono fatti esempi sopra. Dall’altra vi è una seconda componente, di una ricerca indipendente – intesa come non legata all’industria farmaceutica e alla registrazione di nuove molecole – che molto ha fatto e sta facendo nell’intento di ottimizzare i trattamenti. iò avviene, testando nuove combinazioni, con differente modalità o tempi di somministrazione, durate e dosaggi. In questo si inserisce una tradizione di ricerca che il gruppo sta portando avanti con la promozione e il coordinamento a livello nazionale di specifiche iniziative. Lo sviluppo di un regime a tre farmaci chemioterapici con 5-fluorouracile, oxaliplatino e irinotecano in uno schema denominato FOLFOXIRI è  frutto di queste iniziative e costituisce un possibile standard terapeutico per pazienti con specifiche indicazioni cliniche impiegato in tutto il mondo.

Un altro ambito  nella  definizione del miglior iter terapeutico e, parallelamente, per orientare  le direttive della ricerca clinica è quello della caratterizzazione molecolare nelle neoplasie colorettali al fine di personalizzare i trattamenti. Da pochi anni è riconosciuto come determinanti biologici quali il riscontro di deficit di diidropirimidina deidrogenasi, instabilità microsatellitare e delle mutazioni dei geni KRAS e BRAF hanno un ruolo fondamentale in momenti decisionali diversi. L’esempio  è quello appunto delle mutazioni del gene KRAS le quali, se presenti, precludono il beneficio da farmaci anti-EGFR. In questo senso l’informazione che il patologo, il farmacologo e il biologo molecolare sono chiamati a fornire ai clinici ha un valore  prezioso nell’orientare le scelte più corrette, evitando tossicità rischiose o inutili e massimizzando i rapporti costi/benefici delle terapie.

Il trattamento costituisce esempio paradigmatico, anche se certo non unico, in oncologia e  medicina, in cui l’integrarsi di competenze disciplinari diverse ha portato in tempi brevi a importanti progressi, tradottisi in concreti vantaggi. Dall’altra parte rimane molto da fare considerando che pazienti radicalmente operati hanno una ricaduta di malattia e che nella fase avanzata le possibilità di sopravvivenza a 5 anni restano  limitate. Nel miglioramento dei  risultati va l’impegno di clinici e ricercatori ed a Pisa abbiamo sviluppato una rete di collaborazioni ed integrazioni con chirurghi, patologi, radioterapisti, radiologi, farmacologi, etc… e promosso ed attivato studi in ambito sia clinici che di ricerca traslazionale. Ciò consente  ai pazienti di accedere a percorsi diagnostico-terapeutici organizzati che offrono le migliori competenze e tecnologie e l’accesso a trattamenti  personalizzati ed innovativi.