M. Mancuso, G. Tognoni, G. Siciliano, U. Bonuccelli

Clinica Neurologica AOUP

La malattia di Alzheimer (MA) è la più comune patologia neurodegenerativa, e costituisce da sola due terzi di tutte le forme di demenza. In Italia attualmente ne sono affette 600.000 persone. Il costante aumento della popolazione in età senile sta rendendo questa patologia una vera e propria peste silente, con elevati costi sociali ed economici.

Ad oggi non sono noti tutti i meccanismi che determinano l‘insorgenza della MA. In rari casi familiari la malattia, con esordio precoce (entro i primi 65 anni di vita), risulta associata ad alterazioni di geni specifici quali il precursore della proteina amiloide beta, principale costituente delle “placche senili”, caratteristiche lesioni che si riscontrano nel cervello dei soggetti Alzheimer.

Nella maggioranza dei casi non familiari di MA, ad esordio più tardivo, le cause che determinano la degenerazione dei neuroni non sono chiare. Secondo gli studi epidemiologici e di neurogenetica, i geni contribuirebbero per l’80% allo sviluppo della malattia, il resto dipenderebbe da stile di vita e fattori ambientali.

Finora numerosi geni sono stati proposti come fattori costituzionali di rischio. Il più significativo ad oggi risulta essere il gene E4 dell’Apolipoproteina E. Nello studio collaborativo multicentrico apparso nel 2011 su Molecular Psychiatry, con il contributo dei ricercatori della Clinica Neurologica di Pisa, e’ emerso come tale fattore genetico in effetti e’molto più di un semplice “fattore di rischio”, essendo il rischio connesso allo sviluppo di MA nei portatori del genotipo E4 molto simile a quello di geni tradizionalmente causativi di malattia ereditarie autosomico dominanti. Ciò risulta vero sia nei casi tardivi che ad esordio precoce di MA.

Negli ultimi anni, inoltre, la creazione di grossi network internazionali ha consentito progressi eccezionali nella comprensione dei meccanismi genetici coinvolti nel determinismo della MA.

Uno dei primi dati di questi consorzi, ottenuto nel 2009, e’ stata la scoperta di altri due geni associati ad aumentato rischio di MA: il gene CLU (noto anche come APOJ), codificante la Apolipoproteina J, e il gene CR1, che codifica il recettore 1 della componente del complemento 3b/4b.  Nel numero di Dicembre scorso della prestigiosa rivista Nature Genetics, lo sforzo congiunto di numerosi gruppi accademici europei e americani ha portato alla identificazione di nuovi geni associati alla MA, la cui disfunzione e’ in grado di promuovere lo sviluppo della patologia. Lo studio si e’avvalso di una metanalisi di 74.046 soggetti (provenienti da Stati Uniti ed Europa, includendo centri di ricerca italiani fra cui Pisa); attraverso l’utilizzo di nuove tecnologie genetiche (genome-wide association studies –GWAS-) sono stati identificati 11 nuovi geni associati alla MA. La strategia dello studio che ha coinvolto i soggetti in più repliche, ha portato a evidenziare risultati significativi a livello di geni, alcuni dei quali consentono di approfondire l’importanza di meccanismi della malattia già noti (associati alle proteine amiloide e tau), mentre altri sottolineano la rilevanza di nuove aree del cervello di potenziale interesse per la comprensione delle cause della malattia. Alcuni di questi nuovi geni sono infatti coinvolti nel funzionamento dell’ippocampo, la prima area cerebrale che si altera nella MA, e nelle attività di comunicazione inter-neuronale. Nel loro insieme, lo scenario che si delinea è che, mentre le forme familiari ad esordio precoce di MA sono dovute a geni che, se disfunzionanti, implicano un eccesso di produzione di proteina beta amiloide, le varianti genetiche associate alle forme più comuni di MA ad esordio senile, quali l’ApoE e queste nuove varianti genetiche, comporterebbero una maggiore suscettibilità di malattia riducendo lo smaltimento della proteina beta amiloide e alterando le modalita’ comunicative tra i neuroni.

Infine, e’ in partenza un progetto europeo “Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research 2013”, denominato studio PERADES (Defining Genetic, Polygenic and Environmental Risk for Alzheimer’s Disease using multiple powerful cohorts, focussed Epigenetics and Stem cell metabolomics), coordinato dalla Prof.ssa Julie Williams dell’Universita’ di Cardiff che vede anche la partecipazione della Clinica Neurologica di Pisa. Tra gli obiettivi di tale progetto collaborativo, che dovrebbe portare ad un reclutamento di oltre 80000 soggetti di tutto il mondo, figurano il sequenziamento dell’intero genoma di pazienti Alzheimer, la valutazione dell’impatto ambientale nel determinismo della malattia e lo sviluppo di studi di metabolomica ed epigenetica anche al fine di una miglior comprensione dei meccanismi trigger in grado di scatenare la neurodegenerazione.

La cautela è d’obbligo, ma i recenti annunci riportati da Nature Genetics, e il progetto PERADES in fase di lancio potrebbero consentire in un breve periodo di individuare nuove, stimolanti e finora inesplorate vie etiopatogenetiche alla base della neurodegenerazione della MA connesse, si spera, allo sviluppo di nuove e piu’ efficaci terapie.

Alois Alzheimer