G. Gambaccini, C. Rossi, M.P. Virgili, C. Frittelli, M.R. Maluccio, R. Galli

UOC Neurofisiopatologia – Area Funzionale Clinico-Assistenziale Medica, Ospedale “Lotti” Pontedera

La malattia di Huntington (MH) è una patologia rara, a trasmissione genetica autosomica dominante.

Il gene responsabile della MH si trova sul cromosoma 4:esso contiene le informazioni per la produzione di una proteina chiamata huntingtina (htt) la cui funzione è ancora ignota. La mutazione genetica avviene esattamente nel gene IT-15, isolato nel 1993, che codifica per una forma di huntingtina mutata, la quale induce la degenerazione neuronale in molte aree cerebrali, prevalentemente e inizialmente nello striato.

La malattia di Huntington è ereditata in modo autosomico dominante. La probabilità per ogni discendente di ereditare un gene alterato è del 50%. L’ereditarietà è indipendente dal sesso e il fenotipo non salta generazioni.

Clinicamente la malattia si caratterizza per disturbi del movimento, progressiva perdita delle capacità cognitive, e disturbi della sfera psichica con ansia depressione (fino a comportamenti suicidiari) e psicosi. I primi segni evidenti di malattia possono essere irritabilità, depressione, disturbi dell’umore insieme ad un leggero disturbo della coordinazione motoria con lievi e sporadiche ipercinesie simili a scatti (corea). Rallentamento dei movimenti (bradicinesia) o contratture muscolari persistenti (distonia) possono caratterizzare l’insorgenza della malattia contribuendo a varianti diverse a seconda dei casi. L’età di insorgenza è assai variabile anche se in genere i primi sintomi appaiono in media tra i 30 e i 50 anni: generalmente con l’andare avanti della progenie vi è il cosiddetto fenomeno della anticipazione genetica, per il quale i soggetti affetti dalla mutazione appartenenti alla stessa famiglia tendono a manifestare sempre più precocemente la malattia.

Cenni Storici

Probabilmente i primi casi risalgono al 1600 e sono in relazione alla “caccia alle streghe” in Inghilterra, ove le “streghe” erano con tutta probabilità persone affette dalla malattia. Discendenti di queste famiglie, approdate negli Stati Uniti nel 1630 a bordo del vascello John Winthrop, ebbero certamente un trattamento simile. I movimenti involontari tipici della malattia furono ritenuti frutto dell’espressione diabolica. Pertanto la malattia era innominabile ed additata, dalla società americana  bigotta e puritana, appunto come “that disorder – quel male”.

La prima menzione certa della malattia, appare in una lettera di un medico, Waters (1842), che ne descrisse accuratamente sintomi, progressione ed ereditarietà. Gorman (1846) individuò la prevalenza della malattia in regioni specifiche così come Lund (1860): elevata prevalenza in famiglie abitanti in una valle di montagna in Norvegia.

La MH fu descritta in maniera completa per la prima volta da George Huntington (1872) dai dati raccolti da lui, suo padre e suo nonno su famiglie che vivevano nella contea di Huntington (NY)Dopo tali descrizioni la conoscenza della MH si diffuse in tutta Europa e nel XIX sec.e la maggior parte delle pubblicazioni scientifiche su tale disturbo furono europee.                  

Negrette, un medico venezuelano appena laureato, inviato a lavorare per un anno nella città di San Luis, piccolo villaggio di pescatori presso il lago Maracaibo osservò un elevato numero di abitanti di quel luogo che presentavano strani comportamenti e movimenti involontari: da anni si sapeva che i discendenti di una famiglia (il cui capostipite era un marinaio inglese, verosimilmente portatore del gene patologico) presentavano quei disturbi. Negrette esaminò i malati e ne analizzò dettagliatamente l’albero genealogico, notando un’eredità autosomica dominante, concludendo che si trattava di casi affetti da MH e pubblicò una monografia che descriveva la famiglia.

Avila-Giron, collaboratore di Negrette, in occasione del centenario della descrizione della MH negli USA presentò un video e la descrizione della casistica venezuelana. Questi dati indussero Wexler e Chase (del National Institute of Health statunitense) a eseguire uno studio sulle manifestazioni cliniche e sulla genetica nell’area in questione: dal 1981 si iniziò a raccogliere campioni di sangue nell’area e nel 1993: Huntington’s Disease Collaborative research Group: identificazione gene IT15, la cui mutazione è responsabile della malattia (contenente ripetizione tripletta CAG).

Epidemiologia

L’insorgenza solitamente tardiva della malattia non pregiudica la riproduzione dei soggetti ammalati e quindi la sua trasmissione

La prevalenza, uguale per femmine e maschi,  in tutto il mondo è di 5-10 casi/100.000abitanti; si stima che in Italia siano circa 6000 le persone ammalate ( 2.3-4.8/100.000)  e 18.000 quelle a rischio di ereditare la malattia.

Vi è forte variazione geografica in virtù di etnie e migrazioni. Il tasso incidenza è più alto nelle popolazioni di discendenza europea mentre è più basso nel resto del mondo, in particolare 1 su 1.000.000 negli asiatici e negli africani. Altre aree ad alta prevalenza oltre Europa sono Venezuela (7000 individui su 1.000.000) e Tasmania (verosimilmente in relazione a migrazioni europee). Attualmente descritti 40.000 casi in Europa  ma si stima che altri 160.000 soggetti siano a rischio di malattia in Europa.