R. Ceravolo, D. Frosini, U. Bonuccelli

U.O. Neurologia – AOU Nord Ovest Toscana

La Malattia di Parkinson (MP) è una patologia neurodegenerativa definita da rigidità, bradicinesia e tremore e causata da una carenza di dopamina nei Nuclei della Base.

E’ un disturbo neurologico complesso in cui il riconoscimento, relativamente recente, di una serie di sintomi non motori come parte integrante, e spesso prodromica, della malattia, trova in parte una spiegazione nel coinvolgimento patologico, accanto a quello della via dopaminergica nigro-striatale, di altri sistemi neuronali anche periferici come i plessi di Meissner e Auerbach nell’intestino. La dinamicità delle concettualizzazioni relative alla malattia, la varietà di sottotipi che si vanno delineando come ad esempio forme benigne a lenta evoluzione accanto a forme rapide con precoce comparsa di declino cognitivo va di pari passo con l’interesse sul piano della ricerca terapeutica nei riguardi di questa condizione che interessa più di 6 milioni di pazienti nel mondo.

La Neurologia di Pisa vanta una lunga tradizione nella diagnosi e nel trattamento di questa patologia e di quelle correlate (parkinsonismi, corea, distonia) con un Centro Regionale riconosciuto a livello internazionale che vanta volumi di attività intorno alle 2000 visite/anno per circa 1500 pazienti in follow up attivo. Il gruppo di ricercatori clinici  sta portando importanti contributi diagnostici avvalendosi della collaborazione con Neuroradiologi e Medici Nucleari per l’imaging con RM a 3 e  7 T (2 apparecchi in Europa) e con PET e SPET: pochi mesi fa si è tenuto a Pisa il Corso Internazionale della Società Internazionale del Parkinson sul ruolo del neuroimaging in questa patologia. L’altra eccellenza  è rappresentata dall’esperienza ormai trentennale nella terapia farmacologica testimoniata dalla presenza pisana nel panel che ha redatto le linee guida europee e dai numerosi trials clinici internazionali sui nuovi farmaci in cui Pisa è coinvolta.

Attualmente, nella terapia del parkinson un ruolo importante è giocato  dagli inibitori delle MAO-B, come rasagilina e selegilina, che aumentano la disponibilità cerebrale della dopamina endogena e che hanno però un modesto effetto sintomatico controbilanciato da un possibile effetto neuroprotettivo (sono potenti antiossidanti) di rallentamento della progressione di malattia. Il cardine  è rappresentato da farmaci sintomatici che aumentano la concentrazione di dopamina nel cervello (levodopa) o che vanno a stimolare direttamente i recettori dopaminergici (dopaminoagonisti); questi si accompagnano ad una serie di possibili effetti collaterali comportamentali (dopaminoagonisti) e motori (levodopa) che richiedono un sapiente monitoraggio. In particolare problematica è la comparsa delle complicanze motorie rappresentate dalle fluttuazioni on/off (con progressiva prevalenza delle fasi OFF definite dalla riemergenza dei sintomi parkinsoniani) e dai movimenti involontari o discinesie, entrambi inevitabili dopo alcuni anni di terapia anche in relazione all’evoluzione progressiva naturale della malattia; ne consegue un graduale restringimento della finestra terapeutica con necessità di continui aggiustamenti.

Nuovi  trattamenti farmacologici e/o nuove modalità di somministrazione sono stati sviluppati per superare i limiti intrinseci dei farmaci attualmente disponibili e di soddisfare le necessità cliniche dei pazienti nelle varie fasi. Tra le nuove molecole, in  fase più avanzata di sviluppo clinico, vi sono: gli antagonisti del recettore adenosinico quali l’Istradefillina (già in commercio in Giappone) e il Tozadenant che hanno dimostrato di  ridurre le fasi di off motorio dei pazienti con fluttuazioni, andando indirettamente a potenziare il segnale dopaminergico. Questi farmaci sono  dei derivati della caffeina epurati di alcuni effetti negativi della caffeina stessa che  da tempo si consiglia di assumere ai pazienti sotto forma di caffè o tè. Analoghi risultati preliminari sono stati forniti dall’Opicapone, appartenente alla categoria dei farmaci inibitori delle COMT (enzimi coinvolti nel metabolismo della dopamina tra cui il noto Entacapone), il cui meccanismo d’azione è di ridurre la degradazione periferica della levodopa aumentandone l’emivita. Un nuovo farmaco, ormai prossimo alla disponibilità in Italia, è Safinamide; sintetizzato negli anni 70 da alcuni chimici di scuola pisana che lavoravano in Farmitalia, solo da una decina d’anni è stato scoperto il suo effetto di inibitore altamente selettivo e reversibile delle MAO-B come rasagilina e selegilina; Safinamide  ha anche  un’azione non-dopaminergica (agisce sul sistema del glutammato) rivelandosi capace di migliorare lo stato motorio  ed esercitare un’influenza positiva sulle discinesie. Vi sono promettenti  formulazioni di levodopa che puntano a superarne i limiti farmacocinetici e farmacodinamici, ottimizzandone le potenzialità a livello centrale: è il caso dell’IXP66 da poco approvato in USA con il nome di Ritary, che combina la componente sia a rilascio immediato che prolungato della levodopa, così da prospettare un’efficacia maggiore grazie ad un’azione più rapida ed estesa nel tempo. Inizierà a breve uno studio di fase 2 con una levodopa riformulata da un’azienda farmaceutica israeliana: questa nuova formulazione del tutto segreta prevede la somministrazione continua di levodopa per via transdermica con una piccola pompa portatile della grandezza di un telefonino: la nuova risorsa  potrebbe cambiare il destino di pazienti in fase avanzata  che presentano fluttuazioni dei sintomi motori e discinesie; la somministrazione sottocutanea continua potrebbe assicurare livelli stabili nel plasma e nel cervello di levodopa riducendo sia le fluttuazioni che le discinesie come  si può ottenere con la pompa di infusione duodenale (Duodopa), metodo di gran lunga invasivo e non privo di complicanze.

Una delle sfide  più importanti resta quella di perseguire una terapia “disease-modifying”, che possa  impattare il processo neurodegenerativo di base, rallentandolo o arrestandolo; una serie di potenziali bersagli molecolari sono stati individuati; tra questi l’α-sinucleina, il cui accumulo intracellulare rappresenta un “marchio” patologico di malattia, stimola grande interesse e sono allo studio strategie di immunoterapia-anticorpi monoclonali- con l’obiettivo di neutralizzarla i risultati di due studi di fase 1 che hanno mostrato una buona tollerabilità fa intravedere  la possibilità di studi di fase 2 nei quali anche il Centro di Pisa dovrebbe essere coinvolto.