P. Fontanive

U.O. Malattie Cardiovascolari 1 – AOUP

Nonostante i progressi nella cura dei pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) questa aritmia rimane una delle maggiori cause di mortalità, ictus, scompenso cardiaco, ospedalizzazione e declino cognitivo.

Gli anticoagulanti orali antagonisti della vitamina K, warfarin ed acenocumarolo, (VKAs) e gli anticoagulanti non antagonisti della vitamina K (NOACs), riducono marcatamente la mortalità e l’ictus nei pazienti con FA. La stima del rischio è basata sul CHA2DS2-VASc score (1 punto in presenza di: scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa, malattia arteriosa vascolare, diabete mellito, sesso femminile, età  compresa tra 65 e 74 anni; 2 punti per: precedente ictus, TIA, embolismo, età maggiore ≥ 75 anni). I maschi con uno score di rischio ≥ 1 e le femmine con score ≥ 2 verosimilmente beneficiano del trattamento con anticoagulanti orali.

I VKAs vengono somministrati da molti anni nella prevenzione dell’ictus da FA con eccellenti risultati, il loro uso è però limitato da un intervallo terapeutico stretto (INR tra 2 e 3) che necessita di frequente monitoraggio ed aggiustamento. I NOACs invece non richiedono alcun controllo dei parametri coagulativi. Questi farmaci includono gli inibitori diretti della trombina (dabigatran) e gli inibitori del fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Differiscono per  meccanismo d’azione, biodisponibilità, emivita, interazioni farmacologiche e interazioni con i citocromi e la P-gp. Anche l’eliminazione renale ed epatica differisce tra le varie molecole: quella renale è maggiore per il dabigatran  (80%) e minore per l’apixaban (27%), tanto che l’assunzione di dabigatran non è approvata per valori di VFG < 30 ml/min/m2 , mentre quella per il rivaroxaban, l’apixaban e l’edoxaban per valori < 15 ml/min/m2. Un importante aspetto di sicurezza consiste nella presenza di un antidoto specifico per  il dabigatran (idarucizumab), utile  in caso di gravi emorragie o di necessità di intervento chirurgico d’emergenza. 

I NOACs sono stati confrontati con il warfarin in quattro trials  valutando  la loro non inferiorità in termini di efficacia e sicurezza nella profilassi antitrombotica nei pazienti con FA non valvolare: RE-LY (Dabigatran), ROKET-AF (Rivaroxaban), ARISTOTLE (Apixaban), ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxaban). Gli obiettivi di efficacia e sicurezza risultavano analoghi nei quattro trials; l’obiettivo primario di efficacia era rappresentato dalla somma degli ictus ischemici ed emorragici e degli eventi trombo embolici sistemici.

Prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale (LG ESC 2016)

Nello studio RE-LY il trattamento con dabigatran 110 mg comportava un rischio di ictus ed embolia sistemica simile a quello dei pazienti in warfarin, mentre con dabigatran 150 mg il rischio era addirittura inferiore; unico tra tutti i NOACs  dabigatran 150 mg è in grado di ridurre l’ictus ischemico. La mortalità totale era uguale a quella del warfarin, mentre quella cardiovascolare risultava inferiore.

Il trial ROKET-AF ha dimostrato che rivaroxaban somministrato al dosaggio di 20 mg die non è inferiore al warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, della mortalità totale e di quella cardiovascolare.

Nel trial ARISTOTLE apixaban 5 mg  è risultato superiore al warfarin nella prevenzione di ictus ed embolie sistemiche mostrando anche una significativa riduzione della mortalità totale.   

Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 ha evidenziato la non inferiorità di edoxaban 60 e 30 mg nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica. La mortalità cardiovascolare si riduce con entrambi i dosaggi e quella totale solo con il 30 mg. Edoxaban 30 mg aumenta l’ incidenza di ictus ischemico nel confronto con warfarin.

In termini di sicurezza, rispetto al warfarin, i NOACs hanno mostrato in tutti i trials un profilo addirittura superiore con una riduzione di almeno il 50% del rischio di ictus emorragico. 

Nel RE-LY dabigatran 110 mg ha determinato una riduzione dei sanguinamenti totali, di quelli maggiori e di quelli pericolosi per la vita senza aumentare i sanguinamenti gastro intestinali. Dabigatran 150 mg ha ridotto i sanguinamenti totali e quelli pericolosi per la vita; non sono state riscontrate differenze significative nei sanguinamenti maggiori; sono invece aumentati quelli gastro intestinali.

Nel ROKET-AF rivaroxaban non ha mostrato differenze rispetto al warfarin nell’ incidenza di sanguinamenti totali e maggiori; è aumentata la frequenza di quelli del tratto gastro enterico.

Nello studio ARISTOTLE apixaban ha ridotto i sanguinamenti maggiori e quelli totali con effetto neutro sui gastrointestinali.

Infine nel trial ENGAGE TIMI-AF 48 in pazienti trattati con edoxaban si è osservata, ai dosaggi 60 e 30 mg, una riduzione dei sanguinamenti totali, di quelli maggiori e di quelli pericolosi per la vita; quelli gastrointestinali hanno un’incidenza minore solo con il dosaggio di 30 mg; edoxaban 60 mg aumenta l’incidenza di sanguinamenti gastro intestinali.

Da questi trials emerge quindi come tutti i NOACs mostrino un’efficacia non inferiore al warfarin nella prevenzione dell’ictus e, in termini di sicurezza, riducano i sanguinamenti intracranici e l’ictus emorragico. Sulla base di queste evidenze  le linee guida 2016 della società europea di cardiologia raccomandano l’uso dei NOACs nei pazienti con FA che debbano iniziare la terapia anticoagulante, lasciando l’indicazione agli VKAs ai pazienti con fibrillazione atriale portatori di protesi valvolari meccaniche o con stenosi valvolare mitralica di entità moderata-severa.

La scelta di un particolare NOACs  ed il suo dosaggio  deve essere indirizzata dalle caratteristiche cliniche del paziente. Dagli studi sopracitati risulta come l’ictus e l’ embolia sistemica si riducano con l’utilizzo di dabigatran 150 mg e di apixaban 5 mg, come  l’ictus ischemico diminuisca unicamente con l’utilizzo di dabigatran 150 mg, come la mortalità totale si riduca con l’utilizzo di apixaban 5 mg ed edoxaban 30 mg. Nei pazienti con clearance della creatinina di circa 30 ml/min è da preferire un NOACs con ridotta eliminazione renale come apixaban 2.5 mg, rivaroxaban 15 mg o edoxaban 30 mg; con clearance della creatinina maggiore di 95 ml/min potrebbe essere sconsigliato l’uso di edoxaban 60 mg. Nei casi con alto rischio di sanguinamento gastro intestinale la prima scelta dovrebbe ricadere su apixaban 5 mg, dabigatran 110 mg, edoxaban 30 mg. Negli anziani con più di 75 anni potrebbe essere suggerita la terapia con apixaban.

Tutti i NOACs si sono rivelati efficaci e sicuri nella prevenzione del rischio trombo embolico nella FA non valvolare. La maggior parte degli studi indicano che i pazienti trattati con questi farmaci hanno un’aspettativa ed una qualità di vita maggiori rispetto ai pazienti trattati con VKAs. L’efficacia e la sicurezza dei NOACs non sono però uguali  tra loro in termini di riduzione di ictus e di embolia sistemica, di ictus ischemico, di mortalità totale, di sanguinamenti totali e gastro-intestinali. La compromissione della funzione renale indirizza inoltre pesantemente la scelta del farmaco. Anche la presenza di un antidoto specifico costituisce un elemento di sicurezza.

Verosimilmente si  può concludere con: “ogni paziente ha il suo NOACs ed ogni NOAcs ha il proprio paziente”.