E. Bacci, F. Dente, P. Paggiaro*

Sez. Dip. Fisiopatologia Respiratoria e Riabilitazione Respiratoria Univ., Cardio-Toraco-Vascolare, AOUP

*Coordinatore Linee Guida GINA Italiane per la gestione dell’asma

L’asma è una delle più comuni patologie croniche al mondo con 300 milioni di persone affette. Sulla base di studi epidemiologici, in Italia la prevalenza dell’asma è del 3.5% tra gli adulti e del 10% circa nella fascia pediatrica, ed è in lieve ma costante aumento. I dati raccolti dai registri della Medicina Generale indicano addirittura una prevalenza di circa il 6% nella fascia dei giovani adulti.

E’ una malattia eterogenea per manifestazioni cliniche e variabilità della funzione polmonare che riconosce molteplici eziologie e meccanismi patogenetici. La gestione dell’asma è ormai ben codificata da documenti internazionali e Linee Guida che hanno ben stabilito l’approccio diagnostico e terapeutico di questa malattia, sia a livello internazionale (www.Ginasthma.org ) che nella specifica realtà italiana (www.progettolibra.it) . L’obiettivo del trattamento dell’asma è quello di raggiungere e mantenere il controllo della malattia (inteso come la quasi assenza di sintomi, la mancanza di riacutizzazioni e di limitazioni nella vita quotidiana dovute all’asma, l’utilizzo solo occasionale del farmaco d’emergenza) e di ridurre il rischio futuro (inteso come probabilità che il paziente vada incontro negli anni ad un elevato numero di riacutizzazioni e ad un deterioramento progressivo della funzione polmonare). I farmaci attualmente disponibili e le strategie di intervento non farmacologico (stile di vita, riduzione dei fattori scatenanti, educazione sanitaria) permettono di raggiungere questi obiettivi in una elevata percentuale di pazienti asmatici. In questi casi, la gravità dell’asma è definibile sulla base del livello di terapia che mantiene l’asma sotto controllo.

Tuttavia una percentuale non trascurabile di questi pazienti (valutabile attorno al 5-10% dell’intera popolazione di asmatici) sviluppa una forma di asma grave, scarsamente responsiva alla terapia inalatoria tradizionale, e che determina cronica morbilità ed impatta significativamente sul sistema socio-sanitario, in termini di spesa sanitaria per farmaci, ospedalizzazioni e perdita di giorni di lavoro e/o scuola. E’ stato stimato che questa minoranza di pazienti rende conto di oltre il 50% dell’intera spesa sanitaria per l’asma, sia per i costi dei farmaci e dei ricorsi al Pronto Soccorso o all’ospedalizzazione, che per gli alti costi indiretti legati alla assenza dal lavoro (considerando anche che la gran parte di questi pazienti sono ancora in età lavorativa). Pur essendo la mortalità per asma fortunatamente ancora un evento rro, le morti per asma sono spesso limitate a questo gruppo di pazienti con “asma difficile” dove il controllo della malattia non viene raggiunto in maniera soddisfacente.

Importanza della corretta valutazione ed inquadramento del paziente con asma grave

Il paziente con asma grave deve essere attentamente valutato e studiato, prima di dover valutare la possibilità di impiego delle nuove terapie.

In un paziente che si presenta al medico con un quadro di asma “non controllato” (persistenza dei sintomi asmatici, frequenti riacutizzazioni, limitazioni nella vita quotidiana legate all’asma), è necessario effettuare una sequenza di valutazioni che solo al termine di questo percorso possono realmente portare alla diagnosi di asma grave (Figura 1).

Come prima cosa, va valutato se il paziente esegue correttamente il piano di trattamento raccomandato, se usa bene gli inalatori dell’asma e se l’aderenza al trattamento è soddisfacente (effettuazione di almeno 80% delle dosi di farmaco consigliato): gran parte del mancato controllo della malattia è dovuto all’inadeguata aderenza al piano terapeutico o a un uso scorretto degli inalatori dei farmaci respiratori. Poi occorre verificare che la diagnosi di asma sia stata correttamente fatta in passato: in alcuni casi, pazienti con sintomi che ricordano l’asma ma che non hanno l’asma (come quelli che presentato patologie delle vie aeree superiori, tra cui in particolare la disfunzione delle corde vocali)  vengono trattati a lungo per asma senza risultato. La valutazione funzionale respiratoria (spirometria, test alla meta colina, misurazione dei biomarcatori nel sangue, nell’espettorato e nell’aria esalata) devono confermare la presenza della malattia, dimostrando in particolare la ampia variabilità nel tempo della funzione respiratoria, che è l’unico elemento sicuro per la diagnosi di certezza. Successivamente, occorre verificare che il paziente non abbia condizioni cliniche o comorbilità che possono rendere l’asma di difficile trattamento, come la presenza di rinosinusite o di poliposi nasale, l’obesità, il reflusso gastro-esofageo, o la persistente esposizione al fumo di sigaretta, ad allergeni ambientali o fattori professionali che possono aggravare l’asma, o la presenza di allergie alimentari o di intolleranza all’aspirina. Tutti questi fattori aggravano l’asma e la rendono poco responsiva alla terapia corrente, e vanno quindi individuati e appropriatamente trattati. Infine occorre aumentare il livello della terapia corrente, utilizzando i farmaci che abbiamo oggi a disposizione, in particolare le combinazioni che contengono un corticosteroide inalatorio ad alto dosaggio combinato con un beta2-agonita  a lunga durata d’azione (combinazioni ICS/LABA), magari con l’aggiunta di altri farmaci come gli antileucotrieni o il tiotropio. Solo quando l’intero percorso delineato nella Figura 1 è stato effettuato, ed il paziente risulta ancora non controllato, solo allora possiamo realmente definire il paziente come affetto da asma grave.

Pertanto, arrivare alla diagnosi di asma grave è possibile solo attraverso una serie di rivalutazioni periodiche del paziente, che, dopo aver rivisto periodicamente il paziente aggiustando di volta in volta “il tiro” della gestione della sua malattia,  alla fine definiscono il livello di terapia di cui il paziente ha realmente bisogno e magari con il quale l’asma risulta ancora non del tutto controllata (Figura 2).

Nuove opzioni terapeutiche nell’asma grave

La terapia dell’asma grave richiede l’impiego di alti dosaggi della terapia inalatoria corrente (combinazioni CSI/LABA ad alto dosaggio, spesso con l’aggiunta di antileucotrieni e di tiotropio), ma nonostante questi alti livelli di terapia la maggior parte di questi pazienti rimane ancora non controllata e ad alto rischio di riacutizzazioni, anche gravi o gravissime (la cosiddetta “asma quasi fatale”). In questi pazienti attualmente sono disponibili solo poche opzioni da aggiungere alla terapia corrente: gli anticorpi monoclonali diretti contro le IgE circolanti (Omalizumab o Xolair), che hanno la forte limitazione di poter essere utilizzati  solo da quei pazienti che dimostrano una allergia clinicamente rilevante ad allergeni perenni (sono una minoranza tra i pazienti con asma grave), e l’uso di corticosteroidi orali per uso continuativo, che sono fortemente sconsigliati per il rischio di gravi effetti collaterali a lungo termine (osteoporosi con rischio di fratture spontanee, ipertensione, diabete, atrofia cutanea) (Figura 3, step 5 di trattamento).

Negli ultimi anni molta ricerca è stata svolta su questo limitato ma importante gruppo di pazienti asmatici, alla ricerca di nuovi farmaci biologici diretti verso specifici target biomolecolari importanti nella patogenesi di queste forme di asma. Nuove categorie di farmaci diretti contro citochine chiave nel mantenimento del processo infiammatorio Th2 tipico delle forme di asma eosinofilico sono state sviluppate, e molte di queste sono ormai prossime all’ingresso sul mercato (Figura 4). Molti di questi nuovi farmaci biologici richiedono la misura di specifici biomarcatori che possono ragionevolmente predire la risposta al trattamento,e che quindi saranno utilizzati per la selezione dei pazienti.

Le prime molecole dirette contro la citochina IL-5 o il suo recettore cellulare (Mepolizumab, Benralizumab e Reslizumab) saranno disponibili in Italia già nel corso di questo anno 2017 (il primo di questi, il Mepolizumab, è già autorizzato in Italia e sarà a breve disponibile anche in Toscana dopo l’approvazione del Consiglio Regionale Toscano) e, sulla base degli studi prodotti, rappresenteranno una importante opzione terapeutica per questi pazienti con asma grave eosinofilico (la maggioranza secondo varie stime) permettendo quindi di migliorare notevolmente il controllo della malattia e la qualità di vita di questi pazienti, oltre a ridurre i costi delle ospedalizzazioni e i costi indiretti.

Questi  nuovi farmaci, nella esperienza clinica del nostro centro in occasione dei numerosi studi clinici già effettuati negli ultimi 5 anni, hanno dimostrato una elevatissima efficacia, con una riduzione di oltre il 50% delle riacutizzazioni (e quindi notevole risparmio dell’uso dei cortisonici per via orale che come è noto determinano gravi effetti collaterali) e un miglioramento sostanziale della qualità di vita di questi pazienti, molti dei quali sono tornati a poter effettuare una vita quasi normale da quando hanno iniziato il trattamento con questi nuovi farmaci biologici. I farmaci sono somministrati per via sottocutanea in ambiente ospedaliero, a frequenza di una volta ogni 1-2 mesi.

Altre molecole (Lebrikizumab, Dupilumab, Tralokinumab) dirette contro altre citochine più centrali al processo infiammatorio attivato dai linfociti Th2 (IL-4, IL-13) saranno disponibili negli anni futuri (8). Tutti questi farmaci saranno gravati di un costo elevato per il sistema sanitario, e pertanto la loro indicazione e valutazione di efficacia dovrà essere attentamente decisa e monitorata da centri specialistici con possibilità di intervento multidisciplinare.

Il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) dell’asma grave dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana (AOUP)

La SD di Fisiopatologia Respiratoria e Riabilitazione Respiratoria Univ. (Direttore: Prof. Pierluigi Paggiaro) è da 30 anni in prima linea nella diagnosi/valutazione e nella terapia dell’asma bronchiale, utilizzando negli ultimi 10 anni anche l’unico farmaco biologico (Xolair) attualmente disponibile per i pazienti con asma grave. La SD dispone di tutte le facilitazioni per una corretta valutazione dell’asma sia dal punto di vista funzionale che biologico (misurazione di biomarcatori nel sangue, espettorato indotto ed aria esalata). Inoltre da 6 anni è attivo percorso multidisciplinare per la diagnosi e terapia dei pazienti che si presentano con tosse come sintomo principale o unico, che prevede il coinvolgimento di specialisti ORL, gastro-enterologi ed allergologi-immunologi che prendono in carico, a diverso titolo e in diversi momenti del percorso di cura, il paziente con asma. Inoltre il personale medico della SD coordina il gruppo italiano di esperti che ha prodotto ed aggiorna periodicamente l’adattamento italiano delle Linee Guida GINA Internazionali.

Obiettivo del PDTA (attualmente in fase di definizione ed approvazione) è quello di fornire l’esperienza consolidata del gruppo multidisciplinare, coinvolgendo nel percorso il Dipartimento d’Emergenza-Urgenza della AOUP, le Pneumologie di Area Vasta Nord-Ovest ed il territorio con i Medici di Medicina Generale per ottimizzare la gestione del paziente affetto da asma nel percorso ospedaliero, fornendo a tutti gli operatori sanitari coinvolti linee di indirizzo semplici e condivise, per l’applicazione di un percorso di cura che possa garantire livelli essenziali e uniformi d’intervento ai pazienti affetti da asma grave. Il “percorso di riferimento” costituisce il tentativo di armonizzazione e di integrazione dell’“esistente” (cioè dei comportamenti e delle procedure attualmente messi in atto nell’AOUP) e del “percorso ideale” (derivante dalle linee guida e dalla letteratura di riferimento), sulla base delle risorse disponibili in Azienda, nell’ottica della migliore gestione del paziente affetto da asma, specialmente alla luce della prossima possibilità di prescrizione di nuovi costosi farmaci biologici.

La necessità di creazione di un percorso intra-ospedaliero integrato con il territorio è nato da una serie di criticità relative alla patologia in esame, che hanno fortemente suggerito la necessità dell’implementazione del presente PDTA In particolare, sono stati identificati i seguenti elementi:

• elevato tasso di accessi in Pronto Soccorso per asma presso l’AOUP;

• alto numero di pazienti con asma non controllato;

• necessità di identificare modelli di integrazione degli interventi tra differenti Servizi, in risposta alla problematica di salute in termini di prevenzione, presa in carico, monitoraggio e gestione della riacutizzazione;

• necessità di migliorare l’appropriatezza terapeutica dei pazienti con diagnosi di asma.

Le UUOO/SSDD che saranno stabilmente coinvolte nel PDTA sono molte (Fisiopatologia Repiratoria, ORL, Allergologia e Immunologia Clinica, Pediatria, Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza) che in varia misura vedono il paziente per la prima volta e lo inseriscono nel PDTA, e si avvarranno della collaborazione di altre UUOO/SSDD (Gastroenterologia, Centro Obesità, Reumatologia, Endoscopia Toracica, Psicologia Clinica) per le ulteriori indagini e terapia necessarie in questa tipologia di pazienti. Durante il percorso, il paziente verrà sottoposto a indagini dirette ad approfondire le caratteristiche della malattia (eziologia, fattori scatenanti, ostruzione reversibile/fissa delle vie aeree, caratteristiche dell’infiammazione, presenza di comorbilità), con successivo invio del paziente alle altre componenti del PDTA Asma Grave per eventuali terapie specifiche.

Se, dopo avere ottimizzato il trattamento farmacologico tradizionale e avere eliminato/ridotto le potenziali cause di scarso controllo dell’asma, i paziente risulteranno ancora scarsamente controllati, verranno considerate le terapie alternative, in particolare l’uso dei farmaci biologici, come l’Omalizumab (disponibile da circa 10 anni) e il Mepolizumab (disponibile entro pochi mesi), oppure potranno essere valutati per il trattamento con termoplastica bronchiale (nuova terapia ancora poco utilizzata ma che ha ricevuto molte dimostrazioni di efficacia  a livello nazionale ed internazionale).

In ogni caso, i pazienti verranno sottoposti a controlli successivi, con verifica dell’efficacia a breve termine (specie per la terapia con farmaci biologici che, essendo ad alto costo per il Sistema Sanitario, devono essere utilizzati correttamente) e monitoraggio a lungo termine per dimostrare il mantenimento del controllo dell’asma.