R. Moretto, C. Cremolini, G. Masi, A. Falcone

U.O. Oncologia Medica 2 – AOUP

Negli ultimi 20 anni e in particolare nell’ultima decade, l’aspettativa di vita dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico è notevolmente migliorata.

Si è passati da una sopravvivenza mediana di circa 12 mesi nell’era in cui la chemioterapia a base di 5-fluorouracile era lo standard terapeutico a circa 30 mesi negli studi clinici pubblicati negli ultimi due anni.

Vari sono i fattori che hanno contribuito a tale miglioramento:

• I cambiamenti nella presentazione clinica dei pazienti prima dell’inizio del trattamento, per un più stretto follow-up dopo resezione del tumore primitivo e per una diagnosi più precoce di malattia metastatica;

• Il miglioramento dell’efficacia e della disponibilità delle terapie sistemiche in termini di regimi utilizzati, sequenza di somministrazione, numero di opzioni e selezione dei paziente in base alle caratteristiche bio-molecolari del tumore;

• L’aumento del numero di pazienti candidati a resezione delle metastasi grazie ai trattamenti medici più attivi e alle migliorate tecniche chirurgiche, offrendo così ad un maggior numero di pazienti la possibilità di guarigione e un’aumentata sopravvivenza;

• L’implementazione di strategie di trattamento di “continuum of care” con una precoce integrazione della terapia di supporto.

E’ chiaro quindi che l’integrazione tra i vari trattamenti diventa un caposaldo fondamentale per l’impostazione della miglior strategia di cura per ogni singolo paziente. In questo contesto, i determinanti essenziali per la scelta di tale strategia sono legati a:

• caratteristiche del tumore: presentazione clinica (carico di malattia e localizzazione della malattia) e biologia del tumore (in particolare la valutazione dello stato mutazionale dei geni RAS e BRAF);

• caratteristiche del paziente: età, condizioni generali, comorbidità, aspettative e preferenze del paziente;

• caratteristiche del trattamento: profilo di tossicità e possibili conseguenze sulla qualità della vita.

Le condizioni generali e l’età, biologica oltre che cronologica, del paziente sono i principali fattori prognostici e quindi i principali determinanti della strategia terapeutica. Ad esempio, in base alla caratteristiche del paziente, potremo distinguere i pazienti adeguati a ricevere un trattamento medico più intensivo (con 2 o 3 farmaci chemioterapici in associazione ad un agente biologico), da quelli adatti ad un trattamento meno intensivo (monochemioterapia associata a bevacizumab, doppietta di chemioterapici a dosi personalizzate o trattamento con solo anti-EGFR), e pazienti non candidati ad alcun trattamento oncologico specifico ma ad esclusiva terapia di supporto.

In base alle caratteristiche del tumore e in particolare al suo carico di malattia, basato sugli organi interessati e sull’entità del coinvolgimento di ogni singolo organo, possiamo distinguere i pazienti candidabili ad un intervento di resezione delle metastasi d’emblée o dopo una riduzione del carico di malattia con un trattamento chemioterapico, dai pazienti che non saranno mai candidati a resezione delle metastasi. Quindi in base all’estensione della malattia e alla possibilità di resezione delle metastasi possiamo modulare l’intensità dei trattamenti chemioterapici da somministrare e la miglior strategia terapeutica in ogni singolo caso. La decisione se un paziente è resecabile o potenzialmente tale deve essere presa in ambito multidisciplinare con chirurghi dedicati o, in alternativa, essere riferiti in centri specializzati. Sempre più opzioni sono oggi disponibili tra i trattamenti ablativi loco-regionali (radioterapia, termoablazione, radio- e chemio-embolizzazione) in particolare nei pazienti con malattia oligometastatica, da combinarsi o meno alla chirurgia.

Alla luce delle evidenze degli ultimi anni, è migliorata anche la nostra capacità di identificare marcatori clinici e molecolari in grado di fornirci informazioni prognostiche e predittive di beneficio o resistenza ai farmaci a disposizione massimizzando il rapporto costo-beneficio. Caso emblematico è lo stato mutazionale dei geni RAS: tutti i pazienti con tumore del colon-retto che presentano una mutazione in uno di questi geni (circa il 50%) sono resistenti ai farmaci anti-EGFR (cetuximab e panitumumab). Molti altri farmaci a bersaglio molecolare sono in studio e dati preliminari hanno confermato l’efficacia di tali farmaci solo in particolari sottogruppi di pazienti che esprimono un determinato biomarcatore. Due esempi recenti sono l’iperespressione o l’amplificazione del recettore HER-2-neu predittivo di risposta ai farmaci anti-HER-2 (trastuzumab, lapatinib e pertuzumab) e l’instabilità dei microsatelliti predittivo di risposta ai farmaci immunoterapici (pembrolizumab e nivolumab). Oltre ai marcatori biomolecolari, recentemente sono state identificate anche delle caratteristiche cliniche predittive di resistenza ai farmaci; infatti all’ultimo congresso europeo di oncologia sono stati presentati dati molto importanti che hanno evidenziato come i pazienti con un tumore originato dal colon destro (dal ceco al colon trasverso) non beneficino dei farmaci anti-EGFR anche se i loro tumori non presentano mutazioni dei geni RAS. Ovviamente la sede del tumore primitivo è solo un marcatore surrogato di resistenza; il razionale biologico alla base di questa evidenza è che nel colon destro sembrerebbero concentrarsi la maggior parte delle alterazioni molecolari, oltre alle mutazioni di RAS, che determinano la resistenza ai farmaci anti-EGFR.

In quest’ottica è stato recentemente pubblicato un algoritmo terapeutico sulla scelta del miglior trattamento medico di prima linea che riguarda sia la scelta più appropriata in termini di intensità della chemioterapia, che la scelta del miglior farmaco biologico da associare alla chemioterapia. Primum movens è chiaramente la valutazione globale delle caratteristiche del paziente che è posta all’apice dell’algoritmo, quale determinante cruciale della scelta (figura 1).

Quindi mettendo insieme le varie caratteristiche sopra citate, in primis le condizioni del paziente,  e le nuove prospettive terapeutiche (non solo i trattamenti medici, ma anche trattamenti chirurgici e approcci loco-regionali), si tenta di raggiungere una migliore personalizzazione del trattamento. Se oggi sono prevalentemente fattori clinici a pesare su tale scelta, ci si attende che nel prossimo futuro saranno più decisive considerazioni molecolari, il cui livello di evidenza è ad oggi solo preliminare.