E. Unti, S. Mazzucchi, C. Del Gamba, G. Palermo, R. Ceravolo

U.O. Neurologia – AOUP

La Malattia di Huntington (MH) è una patologia neurodegenerativa a trasmissione autosomica dominante descritta per la prima volta  dal Dr. George Huntington a Filadelfia nel 1872; caratterizzata da movimenti involontari, declino cognitivo e disturbi psichiatrici ha una prevalenza di 4-10/100.000 nel mondo occidentale ed è ricompresa, anche ai fini assistenziali, fra le malattie rare.

Eziopatogenesi

La MH è determinata dall’espansione della tripletta CAG nel primo esone del gene IT15 (Interesting Trascript 15) sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3); la clonazione di questo gene nel 1993 ha reso possibile l’utilizzo di un test genetico per la diagnosi di questa malattia.

Il gene IT15 codifica per l’huntingtina (htt) proteina di 350 kDa ubiquitaria, a maggior espressione a livello di neuroni, polmone e gonadi. Nella popolazione normale la tripletta CAG si ripete nel gene fino a 35 volte e l’huntingtina contiene circa 8-35 residui aminoacidi di glutammina espressione della tripletta; nel range di espansione compreso tra 36 e 39 la malattia presenta una penetranza ridotta, la penetranza è completa per espansioni superiori a 40.

Se la mutazione determini una riduzione di efficacia della proteina normale “loss of function hypothesis” o l’acquisizione di caratteristiche tossiche “gain of function hypothesis” non è ancora chiaro, tuttavia a livello cellulare sono state riscontrate inclusioni intra ed extranucleari di huntingtina nei pazienti affetti da MH, a dimostrazione che la proteina mutata ha un alterato percorso di processazione con conseguente formazione di una forma insolubile, suggerendo l’acquisizione di proprietà tossiche in seguito alla mutazione.

Dal punto di vista anatomo-patologico a livello cerebrale è stata riscontrata una massiva perdita neuronale striatale, caratterizzata dalla perdita di più del 95% dei medium sized spiny neurons, che proiettano a livello del globo pallido e della sostanza nera. La perdita neuronale e la conseguente atrofia coinvolgono anche altre zone quali la corteccia cerebrale, la sostanza bianca sottocorticale, il talamo ed i nuclei ipotalamici.

Diagnosi

Si basa sul riscontro di sintomi motori suggestivi in soggetti con storia familiare positiva di malattia. L’identificazione del gene responsabile della patologia ha permesso di sviluppare un test diagnostico genetico in grado di identificare i portatori dell’allele mutato quando sono ancora asintomatici e di confermare il sospetto diagnostico nei pazienti in fase conclamata di malattia. Meno del 5% degli individui a rischio decidono di sottoporsi al test, generalmente per prendere decisioni importanti in ambito familiare o lavorativo; considerati i rischi legati all’esito del test, sono stati elaborati protocolli specifici da seguire con l’intento di escludere dalla valutazione bambini e soggetti con elevato rischio suicidiario e di preparare gli individui esaminati, mettendo loro a disposizione figure qualificate per garantire un adeguato counseling di tipo psicologico nella fase di diagnosi di malattia, soprattutto nei soggetti pre-sintomatici.

Clinica

Nella sua forma classica la MH ha esordio tra i 35-40 anni con l’esordio ed un decorso di circa 15-20 anni. I movimenti coreici definiti come “movimenti spontanei, eccessivi, irregolari nella ripetizione temporale, casualmente distribuiti e improvvisi”, sono presenti in circa il 90% dei casi, associati a un riduzione del tono muscolare, coinvolgono tutto il corpo e sono rappresentati da grimaces facciali, movimenti rotatori del capo, flesso-estensione ai quattro arti. Con la progressione di malattia i movimenti coreici vengono progressivamente sostituiti da movimenti distonici e ballici, simili a quelli coreici ma più intensi, massivi  e rapidi.

Le fasi avanzate di malattia sono caratterizzate sul profilo motorio da rallentamento, rigidità, compromissione dell’eloquio e della funzione deglutitoria, quest’ultima spesso causa di polmonite ab ingestis. Altri sintomi motori che si possono presentare sono:

Disturbi dell’oculomozione, segno precoce di malattia, caratterizzato nelle prime fasi dall’incapacità di sopprimere la deviazione dello sguardo in risposta a nuovi stimoli e dal ritardo nell’inizio delle saccadi. Nelle fasi più avanzate si osserva rallentamento delle saccadi, compromissione della capacità di fissazione per maggior distraibilità ed incapacità di sopprimere l’ammiccamento durante i movimenti saccadici. 

Riflessi ipercinetici sono apprezzabili precocemente in circa il 90% dei pazienti, clono e risposta plantare in estensione compaiono più tardivamente come pure i riflessi di liberazione frontale.

Disturbo della deambulazione può essere sintomo precoce caratterizzato da difficoltà nel dietro-front ed instabilità in particolare nella deambulazione in tandem; nelle fasi avanzate si ha progressiva ridotta autonomia nella marcia con frequenti cadute determinanti di rapido peggioramento della malattia.

Laddove il disturbo motorio sia caratterizzato sin dalle prime fasi da bradicinesia e rigidità si configura la variante di Westphal (variante rigida) più frequentemente ad esordio precoce tra i 20 e 30 anni con decorso più rapido ed invalidante rispetto alla forma classica.

La forma giovanile, ad esordio prima dei 20 anni, rappresenta circa il 10% dei casi di MH; di questi circa il 2% presenta segni di malattia prima dei 10 anni. Le prime manifestazioni sono caratterizzate da un declino nelle perfomances scolastiche o più spesso disturbi psichiatrici inquadrati spesso come schizofrenia. A differenza della forma classica più spesso nella forma giovanile il quadro motorio è caratterizzato da rigidità e bradicinesia. Anche nei casi in cui all’esordio siano presenti movimenti involontari l’evoluzione verso la fase rigida è rapida con frequenti cadute, disartria, iperreflessia ed atassia.

Circa il 25% dei casi di MH, si presentano come ad esordio tardivo ovvero dopo i 50 anni; il decorso è più lento rispetto ai casi ad esordio giovanile e l’interessamento cognitivo meno disabilitante.

Oltre ai sintomi motori la MH è caratterizzata anche da sintomi neuropsichiatrici e cognitivi che talora precedono l’esordio motorio di molti anni determinando limitazioni nella qualità della vita sia dei familiari che del paziente. La demenza in corso di MH viene definita come “progressiva compromissione di almeno due domini cognitivi (attenzione, velocità di elaborazione degli stimoli, funzioni esecutive, capacità visuospaziali, memoria) senza necessario coinvolgimento della memoria, che determini limitazione delle autonomie funzionali” con prevalente interessamento delle funzioni attentive e della velocità di processazione.

Studi di popolazione condotti su pazienti presintomatici portatori di mutazione a varia distanza dallo sviluppo clinico di malattia ha dimostrato che già in fase precoce è possibile rilevare rallentamento ideativo e compromissione della memoria implicita definita come la memoria che ci permette di compiere un movimento in maniera automatica senza che sia necessario ripetere la sequenza di gesti che ci ha portato ad impararlo; si associano ridotta capacità di riconoscere le emozioni in base all’espressione dei volti (teoria della mente) o all’intonazione della voce.

Sintomi neuropsichiatrici sono presenti nella MH sin dalle fasi precoci; la depressione è un sintomo molto frequente spesso associata ad ideazione suicidiaria, il tasso di suicidio in corso di MH è infatti da 5 a 10 volte più frequente che nella popolazione generale (fino al 10% dei pazienti MH).

Recentemente, uno studio osservazionale condotto dall’associazione europea per la malattia (EuroHD) su 1993 soggetti positivi all’indagine genetica, ha evidenziato l’apatia come sintomo più frequente (28%) specie nelle fasi più avanzate. Altri sintomi psichiatrici che si possono presentare in corso di malattia sono, in ordine di frequenza, irritabilità/aggressività (13,9%), disturbo ossessivo compulsivo (13,2%), psicosi (1,2%).

Terapia

Attualmente non è disponibile un trattamento in grado di modificare la storia naturale della malattia e non si osservano differenze in termini di sopravvivenza tra individui trattati e non trattati con  le terapie disponibili che sono esclusivamente sintomatiche.

Per il controllo della sintomatologia motoria sono utilizzati farmaci come la Tetrabenazina, che determina deplezione pre-sinaptica di dopamina e ha debole azione di blocco sui recettori dopaminergici postsinaptici D2; nelle forme rigido-acinetiche un possibile beneficio può essere rappresentato dall’impiego di farmaci antiparkinsoniani, quali dopaminoagonisti, Levodopa ed Amantadina.

I sintomi psichiatrici sono attenuati dall’utilizzo di neurolettici prediligendo neurolettici atipici come olanzapina, i quali inducono minori effetti collaterali come sedazione e parkinsonismo.I sintomi affettivi e comportamentali possono essere controllati tramite terapia con antidepressivi serotoninergici (Citalopram, Setralina, Fluoxetina) e stabilizzanti dell’umore (Valproato, Litio), mentre non esistono trattamenti con efficacia documentata sul deterioramento cognitivo. Un farmaco potenzialmente efficace in pazienti con MH è la Memantina; utilizzata principalmente nel trattamento della Malattia di Alzheimer, agisce come antagonista non competitivo dei recettori per l’N-metil-D-aspartato (NMDA) e potrebbe avere effetti neuroprotettivi.

Attualmente la ricerca scientifica è volta all’individuazione di terapie neuroprotettive; infatti la MH, a differenza di altri disordini del movimento, è caratterizzata da una spesso lunga fase pre-clinica ben individuabile durante la quale è ipotizzabile l’impiego di terapie in grado di rallentare la progressione di malattia. Per questo motivo la potenziale efficacia di nuovi agenti farmacologici neuroprotettivi viene valutata in pazienti pre-sintomatici; l’interpretazione dei risultati potrebbe essere facilitata dalla definizione di precisi biomarker di malattia, biochimici o ottenuti con tecniche di neuroimaging, che permettano di comparare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti in esame.

Il Centro Parkinson e Disordini del Movimento (responsabile Prof. Ceravolo) della Clinica Neurologica di  Pisa diretta dal Prof. Bonuccelli, segue più di 50 pazienti affetti da MH sin dalla diagnosi genetica con supporto di counseling per pazienti sintomatici.

Al primo accesso il paziente viene valutato sia sul profilo motorio che cognitivo con esecuzione di test neuropsicologici; anche la consulenza psichiatrica è assicurata rapidamente dopo la diagnosi per un corretto inquadramento e trattamento dei vari sintomi psicopatologici  che caratterizzano la malattia.

Con il progredire del quadro i pazienti sono indirizzati al monitoraggio otorinolaringoiatrico con studio endoscopico della funzione deglutitoria, al fine di prevenire complicanze respiratorie ed educare, col sostegno dei colleghi nutrizionisti, ad un corretto apporto calorico dietetico che si adatti alle esigenze delle diverse fasi di malattia.

Ulteriori supporti di tipo fisioterapico e psicologico Infine, laddove il disturbo della marcia rappresenti il sintomo dominante il quadro clinico specie nelle fasi iniziali i pazienti vengono valutati anche da colleghi neuroriabilitatori ed indirizzati a supporto fisioterapico.

Accanto all’attività assistenziale il centro di Pisa, che fa parte della rete europea (European Huntington Disese Network), offre ai pazienti la possibilità di aderire a studi sperimentali con nuovi farmaci sintomatici ed in fase di definizione anche ad uno studio su di un nuovo farmaco potenzialmente neuroprotettivo, che verrà testato per valutare la sua capacità di rallentare la progressione di malattia.