S. Masi – S. Taddei Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale – Università di Pisa

Medicina Interna 1 – Centro di Riferimento Regionale pee l’Ipertensione Arteriosa. AOUP

L’ipertensione arteriosa rimane la principale causa di morte a livello mondiale. Le statistiche relative alla mortalità legata all’ipertensione arteriosa dimostrano come, nonostante la disponibilità di farmaci sempre più efficaci nel prevenire la progressione del danno, l’ipertensione sia rimasta stabilmente tra le prime 3 cause di morte e disabilità a livello mondiale nel corso degli ultimi decenni.

Questo in parte dipende dalla complessità delle alterazioni fisiopatologiche che portano allo sviluppo della malattia. Infatti, la maggior parte delle forme di ipertensione risulta dall’interazione di più meccanismi, in parte genetici ed in parte ambientali. Sebbene nel passato sia stata posta notevole attenzione ai fattori di rischio modificabili partendo dal presupposto che un intervento fosse possibile solo su di essi, al giorno d’oggi sempre maggiore interesse è riservato agli studi volti ad identificare mutazioni genetiche coinvolte nello sviluppo dell’ipertensione essenziale. Con il completamento della mappatura del genoma umano infatti è diventato possibile andare ad interrogare l’intero patrimonio genetico di ogni individuo alla ricerca di quelle mutazioni che risultino associate ad un maggior rischio di sviluppo dell’ipertensione arteriosa, fornendo informazioni sui possibili sistemi di omeostasi pressoria alterati dalla mutazione grazie alla conoscenza della posizione dei geni all’interno del genoma umano. Spesso, più mutazioni sono presenti nello stesso individuo, ognuna delle quali fornisce un suo contributo al rischio di ipertensione ed ai valori pressori (Figura 1).

Figura 1. L’interazione tra più varianti genetiche (SNPs)

può determinare un effetto additivo sui valori di pressione arteriosa

L’utilizzo di queste metodiche di epidemiologia genetica ha diversi vantaggi. Innanzitutto, l’identificazione di mutazioni a carico di regioni genetiche specifiche e la conoscenza della funzione dei geni coinvolti consente la comprensione di quale possa essere il meccanismo che contribuisce maggiormente al rialzo pressorio in uno specifico individuo. Questo potrebbe consentire di impostare terapie che agiscono selettivamente sui sistemi alterati, portando ad una maggiore efficacia terapeutica, senza la necessità di esporre i pazienti agli effetti indesiderati di farmaci che potrebbero non essere efficaci nel ridurre i valori pressori perché agenti su targets non coinvolti nel rialzo pressorio. Una maggior efficacia terapeutica associata ad un minor rischio di effetti indesiderati da terapie scarsamente efficaci potrebbe aumentare la compliance terapeutica del paziente, che attualmente rappresenta uno dei maggiori problemi nel trattamento dell’ipertensione arteriosa, soprattutto a livello Italiano. Inoltre, uno screening genetico precoce potrebbe favorire l’identificazione degli individui a maggior rischio di sviluppare ipertensione, ben prima che la malattia e le sue complicanze possano emergere dal punto di vista clinico. In tali individui, potrebbero quindi essere istaurate norme comportamentali più stringenti ben prima dello sviluppo dell’ipertensione conclamata, potendo ritardare l’inizio della terapia e riducendo quindi le spese per il sistema sanitario nazionale dovute sia al trattamento dell’ipertensione in sé che a quello delle sue complicanze. Accanto a questi vantaggi, studi genetici di questo tipo hanno però anche alcuni limiti. Per esempio, essi richiedono il reclutamento di un elevatissimo numero di soggetti, rendendo molto difficile la loro esecuzione da parte di singoli centri di ricerca. Inoltre, molte mutazioni associate ad un incrementato rischio di ipertensione sono state identificate in regioni del genoma che non codificano per specifiche proteine, rendendo molto difficile la comprensione dei meccanismi attraverso i quali tali alterazioni del genoma contribuiscono al rialzo pressorio. Altro limite importante nell’interpretare i risultati derivanti da questi studi è dato dal fenomeno della pleiotropia, secondo il quale un gene è in grado di influenzare aspetti multipli e almeno a prima vista non correlati tra loro del fenotipo di un essere vivente. Ciò fa si che una singola mutazione genica possa essere associata a più manifestazioni fenotipiche, rendendo difficile capire se essa possa influenzare il rischio di ipertensione direttamente o mediante una concomitante disregolazione di altri sistemi omeostatici. Nel corso degli ultimi anni, tale problema è stato parzialmente superato dall’utilizzo di metodiche di epidemiologia genetica più complesse, che consentono di identificare possibili relazioni causali tra alterazioni di uno specifico pathway biologico ed una malattia (vedi la randomizzazione Mendeliana).

In conclusione, l’avvento di nuove tecniche di epidemiologia genetica ha aperto la strada ad un nuovo approccio nella medicina preventiva, soprattutto nell’ambito cardiovascolare. Nel campo dell’ipertensione arteriosa, gli studi genetici hanno la potenzialità di ottimizzare la terapia farmacologica portando a conoscenza dei principali meccanismi che, in uno specifico individuo, risultano i principali responsabili del rialzo pressorio. Hanno inoltre la possibilità di identificare i soggetti nella popolazione generale che, a causa del loro patrimonio genetico, risultano maggiormente predisposti allo sviluppo di ipertensione arteriosa, consentendo di ottimizzare le risorse economiche focalizzandole su coloro che ne hanno maggior bisogno. Inoltre, riducendo il rischio di inefficacia terapeutica e di effetti collaterali ingiustificati, hanno la potenzialità di migliorare la compliance del paziente alla terapia. L’affascinante prospettiva di queste metodiche è l’approdo alla precision medicine nel campo dell’ipertensione, ossia un approccio all’ipertensione personalizzato ed adattato alle specifiche necessità del paziente.