G. Fontanini Dip. Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare ed Area Critica, Univ. Pisa

 

Le nuove frontiere della lotta contro il cancro sono passate, in questi ultimi anni, attraverso l’identificazione e lo studio di specifici “bersagli terapeutici” all’interno delle cellule tumorali, che hanno portato progressivamente ad una personalizzazione dei trattamenti con miglioramenti significativi nell’andamento clinico e nella sopravvivenza libera da malattia dei singoli pazienti colpiti da tumore.

L’evidenza che specifiche alterazioni molecolari in geni direttamente responsabili dell’insorgenza, dello sviluppo e della progressione tumorale, potessero rappresentare “bersagli” per farmaci “intelligenti”, in grado di colpire selettivamente tali bersagli, risparmiando le cellule sane, migliorando la tollerabilità dei trattamenti e cambiando in meglio la qualità della vita dei pazienti, ha rivoluzionato l’approccio terapeutico di molte neoplasie maligne tra le più frequenti ed aggressive.

Le terapie a “bersaglio molecolare” sono pertanto terapie mirate su pazienti i cui tumori sono caratterizzati da tali specifiche alterazioni che, in questo senso, consentono di eseguire cure più efficaci evitando seri effetti collaterali e trattamenti inutili a tutti coloro che, in assenza di “target” sensibili, non beneficerebbero di tali terapie. Alcuni limiti dei trattamenti a “bersaglio molecolare” però esistono: il campo d’azione dei farmaci suddetti è confinato esclusivamente ai tumori che mostrano le alterazioni molecolari specifiche.

In quest’ottica l’ipotesi che il sistema immunitario potesse rappresentare anche una protezione contro il cancro risale a molti anni fa, anche se chiare evidenze sperimentali sul ruolo protettivo del sistema immunitario nei confronti dello sviluppo tumorale, sono state prodottie solo nella seconda metà del novecento. La scoperta successiva di molecole con proprietà recettoriali (i.e. PD1- Programmed Death 1), localizzate sulla membrana plasmatica di alcune categorie di cellule immunitarie e allo stesso tempo correlate alle cellule cancerose, in grado, attraverso specifici ligandi (i.e. PDL-1- Programmed  cell Death Ligand-1) di bloccarne l’attività inibitoria sul tumore, ha aperto le porte all’ipotesi che agire su tali meccanismi di controllo delle attività del sistema immunitario, potesse rappresentare la chiave di volta nella lotta contro la crescita tumorale.

In un sistema immunitario efficiente alcune categorie di linfociti (linfociti T) possono lavorare efficacemente “sorvegliando” lo sviluppo e la crescita neoplastica. Queste cellule, opportunamente informate della presenza di cellule trasformate, “non self”, con crescita incontrollata (il tumore appunto), possono eliminare le lesioni stesse, nonostante le cellule tumorali che le compongono siano in grado di attuare meccanismi  complessi che consentono loro, dapprima di divenire resistenti al controllo dei linfociti T e successivamente di “evaderne” la sorveglianza, bloccando la loro attività inibitoria sulla crescita della cellula tumorale. Il tumore in questo modo si espande e diventa “clinicamente evidente”.

Il sistema immunitario può essere stimolato dall’esterno ed è questa la base dell’immuno-oncologia, nuova frontiera nella lotta contro il cancro. Interferendo con alcuni punti di controllo del sistema immunitario, i cosiddetti “check-point” quali l’asse PD-1/PDL-1, mediato dai linfociti T, è possibile riattivarne l’azione inibitoria sul tumore. Specifici immunoterapici, che interrompono il legame tra i “ligandi” prodotti dalle cellule tumorali, e i “recettori” situati sulla membrana dei linfociti T, sbloccano le capacità inibitorie dei linfociti, ripristinando la loro capacità di aggredire le cellule cancerose.

Mantenere alti i livelli di allerta nei confronti del tumore è quello che in questi anni è stato messo in atto attraverso l’uso dei farmaci immunoterapici. Essi sono in grado di bloccare i meccanismi attraverso cui le cellule tumorali cercano di eludere la “sorveglianza” del sistema immunitario e in questo modo l’immuno-oncologia è diventata un ulteriore presidio terapeutico contro il cancro.

Anche in questo caso però, il limite è legato al fatto che non tutti i pazienti sono eligibili per questo tipo di trattamento.

La nuova sfida dei percorsi diagnostico-terapeutici in oncologia è anche questa: mettere in atto tutte le possibilità diagnostiche che aiutino il clinico e il patologo ad identificare,  all’interno della cellula tumorale in tutte le sue fasi evolutive, dall’origine al momento della sua diffusione metastatica, ogni possibile “segnale” capace di consentire la selezione dei pazienti in grado di rispondere, con il loro sistema immunitario, ai farmaci che cercano di riattivarlo. Questa selezione potrà consentire di “mirare” ancora meglio i trattamenti, potenziando la risposta dell’organismo, riducendo gli effetti nocivi ed ottimizzando le cure anche in termini di sostenibilità economica.