U. Bonuccelli U.O. Neurologia – AOUP

Attualmente il percorso sanitario ed assistenziale del paziente con Malattie Neurodegenerative tipiche dell’anziano come Demenza e Parkinson  si sviluppa in modo talora casuale soprattutto nelle strutture sanitarie in fase iniziale di malattia e poi assistenziali territoriali, nel corso delle fasi più avanzate e scompensate.

Un intervento globale  capace di integrare tutti i  molteplici aspetti medici della malattia sarebbe la risposta alle  necessità del paziente e della famiglia in cui sia presente una  Malattia Neurodegenerativa. La Demenza ed il Parkinson sono le neurodegenerazioni più frequenti nella popolazione ed i disturbi delle funzioni cognitive e motorie tendono alla fine a sovrapporsi nei pazienti ,insieme a disturbi della sfera emozionale e comportamentale.

Il quadro clinico della M. di Parkinson è costituito da tremore di riposo, rigidità e bradicinesia e consente una diagnosi a vista. La MP  non ha riscontro nella letteratura medica antecedente l’era industriale , da cui l’ipotesi di un legame con l’inquinamento ambientale legato all’industrializzazione.

La prevalenza si attesta in Toscana su circa 18.500 pazienti in accordo con i dati nazionali. Il tasso d’incidenza  varia   da 6 a 20 nuovi casi/100.000 abitanti/anno. Entrambe aumentano con l’aumentare dell’età; rara prima della quinta decade di vita, incidenza/prevalenza aumentano di conserva nelle decadi successive con una prevalenza media dell’1% nella popolazione sopra i 55 anni e del 2% sopra i 65 anni.Meno frequenti della MP sono i cosiddetti Parkinsonismi come la Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP),la Atrofia Multisistemica (AMS) e la Degenerazione Cortico-Basale (DCB) che vengono ricompresi nelle Malattie Rare.

Fattori di rischio : l’età costituisce un fattore di rischio indipendente, dal momento che il rischio di sviluppare la malattia aumenta  con l’età ; non è noto se il rischio maggiore per il sesso maschile (M=1,5;F=1) legato a una diversa suscettibilità biologica o se dipenda da fattori occupazionali, per esposizione a sostanze tossiche parkinsonogene. La familiarità  costituisce un fattore di rischio e sono  note alcune forme genetiche ad esordio giovanile.

C’è una relazione fra frequenza elevata  ed uso di fitofarmaci e pesticidi. Attività lavorative, in particolare presso industrie cartarie e l’esposizione a idrocarburi alifatici, come l’n-esano, sembrano associarsi ad un maggiore rischio. Fumo  e caffè, sembrano  costituire un fattore protettivo.

La diagnosi è basata sull’osservazione clinica e su alcuni esami di imaging come la Risonanza Magnetica (RM) dell’encefalo e la Scintigrafia Cerebrale (SPET con datscan).Esami aggiuntivi come Tests Genetici sono a volte necessari, mentre i Tests Neuropsicologici sono indispensabili nelle fasi più avanzate  per evidenziare eventuale disturbo cognitivo.

I pazienti mostrano una progressione dei sintomi motori che nei primi anni di malattia è  compensata dalle terapie dopaminergiche; con il progredire compaiono  fenomeni di fluttuazione dei sintomi  nelle varie ore della giornata con passaggio da una mobilità normale ad uno stato di blocco motorio ed inoltre movimenti involontari ed instabilità posturale con cadute che limitano fortemente le capacità di autonomia. Alcuni  risentono  delle  terapie complesse di tipo farmacologico (infusione sottocutanea di apomorfina o intraduodenale di levodopa) o chirurgico (impianto cerebrale di elettrodi stimolanti-Deep Brain Stimulation [DBS]).Dopo 10 anni di malattia oltre il 70%  ha un’autonomia ridotta con un’ indipendenza solo per  alcune ore della giornata.

La M. di Alzheimer è a carattere progressivo e compromette  intelligenza, memoria e comportamento. Prende il nome da Alois Alzheimer, neurologo tedesco . E’ dovuta alla degenerazione dei neuroni di alcune zone, in particolare inizialmente dell’ippocampo, una zona del lobo temporale specializzata nelle gestione della memoria.

E’ presente in tutte le popolazioni del mondo, anche se essendo più frequente in età avanzata, prevale nei paesi economicamente più sviluppati dove la vita media è più lunga. Benchè vi siano forme ad esordio giovanile geneticamente determinate, le massime frequenze si osservano nella terza età: fra 60 e 70 anni colpisce circa il 2% dei soggetti, fra 70 e 80 il 6-8% , sale al 16 % fra 80 e 90 ed al 40% negli ultranovantenni. In Italia sono stimati a circa 1 milione i pazienti affetti ed in Toscana circa 80.000. I costi:  oltre l’1% del PIL mondiale e molti governi hanno stanziato cifre enormi per la ricerca su prevenzione e cure.

Benché la causa sia ancora sconosciuta, intorno ai neuroni della corteccia ed in alcuni nuclei neuronali della base si ha la deposizione e l’ accumulo di una proteina chiamata amiloide, che stimola una reazione infiammatoria locale che  distrugge i neuroni  e forma le placche senili. All’interno dei neuroni si accumula la proteina tau, che forma i grovigli neurofibrillari. Così i neuroni  degenerano, riducono i collegamenti sinaptici reciproci e vanno a morte e la corteccia si assottiglia e diventa atrofica. La perdita di collegamenti e poi la perdita vera e propria dei neuroni determina la progressiva perdita di funzione con le modificazioni cognitive e comportamentali  tipiche. L’ipotesi di una o più tossine ambientali che accumulandosi nel corso del tempo provocano l’alterazione delle proteine citate e manifestano il loro effetto prima o dopo a seconda dell’individuo e del suo assetto genetico-metabolico,è la più credibile:  tossici ambientali agirebbero su individui predisposti geneticamente ed incapaci di detossificare l’organismo favorendo l’accumulo  di amiloide e di proteina tau.

La diagnosi si basa sulla comparsa dei disturbi di memoria e di altri cognitivi verificabili oggettivamente con i Tests Neuropsicologici, la riduzione delle performance cognitive rispetto al passato e l’interferenza con la vita quotidiana precedente e le capacità lavorative.

C’è un margine di errore diagnostico che  dipende dall’esperienza dello specialista, dalla durata nel tempo dell’osservazione clinica e dalla complessità del quadro. Si è integrata con esami aggiuntivi come Tests Genetici nelle forme ad esordio giovanile ,con esami di imaging come PET con Deossiglucosio e RM encefalo per volumetria dell’ippocampo e con l’esame del liquor che evidenzia aumento della Proteina Tau e riduzione della beta-Amiloide.

Di fatto ci sono varie  malattie degenerative o di altra natura che somigliano all’Alzheimer. Fra le forme degenerative  caratteristica è la Demenza Fronto-Temporale nella quale il processo patologico si concentra appunto a livello della corteccia frontale e temporale, con manifestazioni cliniche caratterizzate da apatia oppure comportamenti bizzarri e disinibizione che spesso orientano familiari e pazienti ad un consulto psichiatrico. Un’altra demenza degenerativa è la Demenza a Corpi di Lewy nella quale alla demenza si associano allucinazioni visive, parkinsonismo e fluttuazioni marcate delle capacità cognitive.

La diagnosi differenziale sarà facilitata da nuovi marcatori dell’amiloide che, mediante una semplice PET cerebrale, sarà possibile rilevare nel cervello dei pazienti con Alzheimer, ma non nelle altre forme.

Il Disturbo Cognitivo Lieve  (Mild Cognitive Impairment- MCI) ha modificato  le conoscenze sull’evoluzione. I pazienti anziani  che presentano un disturbo di memoria isolato sono in parte destinati (5-10% per anno) ad evolvere verso la demenza tipica dell’Alzheimer  conclamata, che inizierebbe anche dieci anni prima delle manifestazioni cliniche più eclatanti. La metodica PET per l’amiloide diventerà un supporto diagnostico importante non solo per la diagnosi differenziale fra le varie demenze, ma anche per la diagnosi sempre più precoce. Si parla  di Alzheimer  prodromica o di MCI tipo Alzheimer per  quei casi che iniziano con un disturbo di memoria isolato, ma  destinati ad evolvere verso la Demenza di Alzheimer: con la PET per l’amiloide,  saranno  individuati rispetto ai pazienti con disturbo cognitivo lieve stabile o reversibile  (smemoratezza senile benigna).Anche la misura dell’amiloide nel liquor rappresenta una metodica di supporto per migliorare ed anticipare la diagnosi.

La rivoluzione nella terapia potrebbe provenire dall’immunologia: nel 2000 fu tentato l’uso di vaccini contro la sostanza amiloide: l’immunizzazione attiva, cioè l’iniezione di analoghi della sostanza amiloide che provoca la produzione di anticorpi che vanno ad aggredire i depositi cerebrali di amiloide, non ha avuto successo. I pazienti miglioravano per l’Alzheimer, perché l’amiloide veniva distrutta, ma si ammalavano di encefalite post-vaccinica. Sono iniziate tre sperimentazioni internazionali di fase  3 con  nuovi anticorpi monoclonali contro l’amiloide, che non provocano encefalite.

Modesti infatti sono gli effetti dei farmaci  disponibili, i colinergici che agiscono bloccando le colinesterasi cerebrali. Aumentando la disponibilità del neurotrasmettitore Acetilcolina a livello corticale, riducono i sintomi per 1 anno circa, poi la degenerazione progredisce ed i disturbi cognitivi non  più controbilanciati dalle cure riemergono con forza distruggendo la vita di relazione del malato e di chi se ne prende cura.

Lo stesso paradigma  sembra applicabile al Parkinson:  la proteina che si accumula nei neuroni si chiama alfa-sinucleina e  sono iniziati due studi di fase 1 nei quali viene testata  la tollerabilità di un vaccino e di un anticorpo monoclonale che dovrebbero rimuovere la proteina dai neuroni.

Circa la  prevenzione,  sono 3 le strade: alimentazione, movimento ed attività sociale e cognitiva. Diete ricche di antiossidanti,  vegetali, frutta e verdura, hanno  effetti protettivi sullo sviluppo dell’Alzheimer. Altri  elementi protettivi  per i neuroni corticali ed ippocampali sono il movimento-ad esempio camminare da 2 a 3 Km al giorno- ed uno stile di vita in cui le attività intellettive siano esercitate in pieno, sia per attività sociali che per personale crescita culturale: ”cervello sano in un corpo sano nutrito con cibo sano”.

A Pisa presso l’AOUP in Clinica Neurologica sono seguiti circa 3000 pazienti con malattie neurodegenerative: le diagnosi sono più precoci grazie alla disponibilità di esami di immagine modernissimi (Neuroradiologia e Medicina Nucleare), di laboratorio di ultima generazione, di psicologi per l’esecuzione tempestiva dei tests neuropsicologici. Ma la forza  è costituita dal gruppo di specialisti  come Roberto Ceravolo, Daniela Frosini, Gloria Tognoni, Filippo Giorgi, Lorenzo Kiferle e Filippo Baldacci per citarne alcuni – di provata esperienza- che  seguono i problemi , partecipano a congressi internazionali come docenti, producono ricerche di qualità, gestiscono studi clinici sperimentali internazionali con i nuovi farmaci, mettendo il paziente al centro dell’ attività.

Questa competenza  si appresta a diventare una risorsa per tutta la Toscana Nord, grazie ad un progetto denominato “Piattaforma per le Malattie Neurodegenerative” in fase di approvazione presso la Regione Toscana: risorse umane (Medici Neurologi, Geriatri, Psichiatri ed altre figure come Psicologi e Fisioterapisti) di tutta l’Area Vasta e risorse diagnostiche e terapeutiche dovrebbero costituire una rete per l’assistenza e la ricerca con l’obiettivo di dare l’eccellenza nell’assistenza a Km 0 ed aumentare il potenziale nella ricerca.