T. Bocci, M.M.J. Hensghens, E. Santarcangelo, F. Sartucci

Sezione Dipartimentale Neurologia Cisanello, DAI di Neuroscienze, AOUP e Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa

Il cervelletto viene classicamente considerato come elettivo centro di integrazione dell’informazione e dell’efferenza motoria. Tuttavia, da molti anni tale classica visione sta profondamente mutando e molteplici funzioni, anche di tipo cognitivo, sono sempre più frequentemente attribuite alle strutture cerebellari.

Conseguentemente, si sta affermando l’idea di un’organizzazione funzionale secondo un gradiente antero-posteriore e supero-inferiore, secondo cui le aree anteriori del cervelletto sarebbero coinvolte nel processamento delle informazioni motorie e sensitive, mentre le regioni posteriori sarebbero deputate alla rielaborazione delle informazioni cognitive.

Figura 1 – Studi Di RMN funzionale che confermano il ruolo del cervelletto

nella modulazione dei vari aspetti dell’esperienza nocicettiva: a sinistra, si

notino le aree attivate nella anticipazione dell’esperienza nocicettiva

(in giallo) e nel dolore urente (in rossi); a destra, le aree coinvolte

nelle risposte empatiche (rosso) e nel dolore acuto (in verde).

La neuromodulazione non invasiva nel trattamento del sintomo dolore

Da almeno due decenni, la rTMS (“ripetitive Transcranial Magnetic Stimulation”) e la tDCS (“transcranial Direct Current Stimulation”) sono state proposte per il trattamento del sintomo dolore. Gli studi finora pubblicati hanno esaminato gli effetti delle due metodiche su un gran numero di “target” corticali, dall’area motoria primaria alla corteccia pre-frontale dorso-laterale (DLPFC), dalle aree somatosensoriali ai lobi frontali. I dati più incoraggianti, tanto da raggiungere un livello A di raccomandazione terapeutica (ovvero di comprovata efficacia) sono relativi all’area motoria controlaterale alla sede del dolore. I meccanismi grazie ai quali tali metodiche di neurostimolazione inducano un effetto analgesico stimolando l’area motoria non sono ancora stati completamente chiariti; verosimilmente, l’effetto è relativo ad un riequilibrio dei fenomeni di inibizione intracorticale mediati da interneuroni GABAergici di tipo a. La possibilità di modulare la DLPFC per il trattamento del sintomo dolore è, invece, motivata dalla comprovata efficacia di tali metodiche nei pazienti con depressione e dalla nota relazione tra depressione e dolore cronico.

Sicurezza d’impiego delle metodiche di neuromodulazione non invasiva

La tDCS ha effetti polarità specifici sull’attività neuronale: lo stimolo anodico produce effetti eccitatori, mentre quello catodico inibitori. Lo strumento è molto semplice: una vera e propria pila, con i due poli collegati ad elettrodi in gomma (Figura 2).

Figura 2 – Montaggio degli elettrodi e distribuzione del flusso di corrente

in corso di tDCS cerebellare.

La rTMS, invece, ha un’azione frequenza-dipendente: gli stimoli a bassa frequenza (1 Hz) inibiscono, quelli ad alta frequenza (> 5 Hz) eccitano le cellule corticali.

Molto dibattuta, in considerazione dei precedenti storici, è la sicurezza d’impiego di tali metodiche. Come confermato dalle recenti Linee Guida internazionali licenziate del 2012 e pubblicate sulla rivista Clinical Neurophysiology, nullo è il temuto potenziale epilettogeno della tDCS e della rTMS, in quanto entrambe le metodiche non interferiscono direttamente con l’attività sinaptica delle cellule piramidali; la tDCS modula l’attività neuronale intrinseca, mentre la TMS attiva le cellule piramidali attraverso interneuroni eccitatori.

Stimolazione cerebellare e dolore

Recentemente, il nostro gruppo ha pubblicato sulla rivista Restorative Neurology and Neuroscience un lavoro in cui si dimostra non solo il ruolo del cervelletto sulla modulazione dell’esperienza nocicettiva, sia nella sua componente sensitivo-discriminativa sia in quella affettivo – emozionale e cognitiva, ma anche la possibilità di influenzare la percezione del dolore mediante tDCS cerebellare. Si tratta, dunque, di una vera e propria rivoluzione rispetto al tradizionale dogma del cervelletto come elettivo centro di integrazione motoria. Grazie alla sua posizione strategica, esso sarebbe in grado di influenzare sia l’afferenza nocicettiva attraverso i nuclei tronco-encefalici, sia la successiva rielaborazione corticale del sintomo dolore. Un ruolo molto più importante e ad ampio spettro rispetto a quanto dimostrato in alcuni studi di Risonanza Magnetica Funzionale, in cui la modulazione dell’esperienza nocicettiva veniva semplicemente relazionata all’influenza del cervelletto sull’aspetto cognitivo o al suo ruolo nell’elaborazione delle risposte motorie di anticipazione ed evitamento. Lo studio è stato possibile grazie alle dotazione strumentale della Sezione Dipartimentale Neurologia Cisanello, diretta dal Prof. Ferdinando Sartucci, supervisore dello studio. La possibilità di valutare in maniera obiettiva il dolore, infatti, è possibile grazie all’impiego dei Potenziali Evocati da stimolo Laser: questi attivano selettivamente le piccole fibre mieliniche di tipo A-delta ed evocano due principali risposte a livello corticale, una prima onda che riflette le componente più squisitamente sensitiva ed origina nell’area somatosensoriale secondaria, ed una seconda, più tardiva, che riflette le componenti affettive del processamento dell’informazione nocicettiva. Lo studio rappresenta, quindi, la prima dimostrazione strumentale del ruolo del cervelletto nel dolore: stimolando il cervelletto mediante tDCS anodica si potenzia, dunque, il fisiologico input inibitorio cerebello-corticale riducendo la percezione del dolore, come dimostrato dalla riduzione in ampiezza e dal prolungamento della latenza delle risposte elettrofisiologiche. I dati del presente studio incoraggiano l’applicazione del medesimo protocollo nei soggetti con dolore neuropatico, laddove tuttavia è necessario considerare la possibilità di modificazioni della connettività funzionale ed anatomica cerebello-corticale tali da alterare la risposta terapeutica della tDCS cerebellare.