I. Calabrese, C. Pecori, L. Pasquali, A. Iudice

U.O. Neurologia, AOUP

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica del SNC, a patogenesi autoimmune, caratterizzata da lesioni demielinizzanti multiple e da un danno neurodegenerativo.

L’attuale ricerca è concentrata nello sviluppo di farmaci immunosoppressori sempre più selettivi ed efficaci. Si tratta di farmaci con indicazione di seconda linea, dato che comportano maggiori effetti collaterali rispetto agli immunomodulanti (interferone e copolimero), come infezioni opportunistiche e neoplasie.

L’approvazione del Natalizumab ha dato il via alla ricerca nel campo degli anticorpi monoclonali. Attualmente sono in fase di valutazione nuovi farmaci come l’Alemtuzumab, il Rituximab, l’Ocrelizumab e il Daclizumab, tutti volti a garantire un miglior profilo di sicurezza/efficacia rispetto al Natalizumab, soprattutto per quanto riguarda il rischio di sviluppare una complicanza temibile, come la Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML).

Questi farmaci hanno lo svantaggio di una somministrazione per via iniettiva, poco pratica per un trattamento cronico, per cui la ricerca sta investendo i propri sforzi in farmaci orali. Tra questi la FDA ha già autorizzato il Dimetil-Fumarato, il cui meccanismo d’azione non è ben chiarito, ma sembra coinvolgere il fattore di trascrizione Nrf2, implicato nei segnali intracellulari di protezione dallo stress ossidativo, e la Teriflunomide, che interagisce con un enzima mitocondriale coinvolto nella sintesi delle pirimidine e impedisce l’interazione tra linfociti T e cellule presentanti l’antigene. Un altro farmaco in fase di valutazione è il Laquinimod, il cui meccanismo d’azione non è noto.

Il primo ed unico farmaco orale attualmente indicato nella SM è il Fingolimod, appartenente alla nuova classe dei modulatori dei recettori della sfingosina-1 fosfato, recettori ubiquitari e dal ruolo fisiologico ancora poco chiaro. Fingolimod si è dimostrato farmaco sicuro ed efficace e trova indicazione, in Europa, nei pazienti non responder a una terapia con immunomodulanti di prima linea ovvero nei casi di malattia grave e rapidamente evolutiva.

La nostra esperienza ad un anno dalla disponibilità del farmaco, condotta in 22 pazienti, si è dimostrata quasi del tutto in linea con i dati della letteratura. Il farmaco ha dimostrato di conferire una sostanziale stabilità alla disabilità neurologica, valutata mediante il punteggio di disabilità alla scala EDSS, riducendo di oltre la metà il numero di ricadute in un anno. La valutazione dell’efficacia neuroradiologica del farmaco ha evidenziato una riduzione alla RMN sia il numero di lesioni attive captanti il mezzo di contrasto che il numero di nuove o aumentate lesioni iperintense in T2.

Variazione del punteggio EDSS prima e dopo terapia con Fingolimod

Da un punto di vista della tollerabilità, gli effetti collaterali sono stati per lo più transitori, asintomatici ed a risoluzione spontanea. Nel corso della prima somministrazione è richiesto un monitoraggio continuo ECG e della pressione arteriosa per 6 ore, perchè il farmaco può indurre bradicardia e disturbi della conduzione. Nel nostro Centro sono stati registrati 5 allungamenti del tratto QTc, un caso di bradicardia e un BAV di II grado tipo Mobitz 1, con una riduzione massima della frequenza cardiaca di 12bpm intorno alla quarta ora. Si è evidenziata una transitoria riduzione della pressione arteriosa di 6mmHg durante il monitoraggio, mentre nel corso del trattamento si sono verificati 3 casi di ipertensione arteriosa, di cui solo uno risoltosi completamente. Nessun paziente ha sviluppato edema maculare, effetto avverso riportato in letteratura ma dal meccanismo ancora ignoto, infezioni opportunistiche o incremento delle infezioni delle basse vie respiratorie. Si è riscontrata in tutti i pazienti una riduzione della conta linfocitaria di due terzi rispetto al basale, da ascrivere all’effetto terapeutico del farmaco, che sequestra i linfociti all’interno dei linfonodi impedendone il passaggio nel circolo periferico e, quindi, il raggiungimento del SNC. In nessun paziente, però, la conta linfocitaria si è ridotta al di sotto di 0,2x109/l, limite oltre il quale è consigliata la sospensione del farmaco. Gli enzimi di funzionalità epatica sono risultati alterati in oltre la metà dei pazienti: gli incrementi più frequenti e consistenti sono stati quelli delle ALT, che non hanno comunque dato luogo a segni e sintomi di danno epatocellulare e non si sono mai elevati oltre le 5 volte i limiti di normalità, cut-off indicato per la sospensione del farmaco.

Sebbene l’esperienza con il Fingolimod sia fin ora positiva, rimangono aperti alcuni interrogativi: i pazienti in cui non si osserva una riduzione della conta linfocitaria sono potenziali non responder? Quale è il rischio di PML con questo nuovo farmaco, nato come valida alternativa al Natalizumab? L’intensa attività di ricerca nel campo dei farmaci immunosoppressori per la SM prosegue con valide prospettive.