G. Ricci, C. Simoncini, M. Mancuso, G. Siciliano Clinica Neurologica A.O.U.P.

L’interesse sviluppatosi negli ultimi anni intorno alle malattie lisosomiali, malattie genetiche, frequentemente ad esordio infantile, dovute ad un difetto genetico a carico di una delle proteine enzimatiche contenute nell’apparato lisosomiale, deriva dal fatto che, a fronte della loro bassa incidenza, circa 1 su 5000 nati vivi per 45 forme oggi note, esse rappresentano modelli clinico-sperimentali nei confronti dei quali i recenti progressi di ricerca clinica hanno potuto individuare nuove possibilità di trattamento.

Le manifestazioni cliniche sono spesso multisistemiche, tuttavia con sintomi e segni per lo più non specifici e talora tardivi. L’interesse del neurologo, ma anche del medico di famiglia,  è quello di, in assenza di una tipica presentazione sindromica, captare segni precoci di malattia ed evitare un ritardo nella diagnosi.

La malattia di Pompe, la prima malattia da accumulo lisosomiale riconosciuta negli anni sessanta, è causata da un deficit genetico autosomico recessivo, dell’alfa-glucosidasi acida (GAA) o maltasi acida, responsabile della glicogenolisi intralisosomiale. Circa un terzo dei pazienti presenta una forma di malattia molto grave ad insorgenza in età infantile (entro i 12 mesi di vita), per il deposito massivo di glicogeno nel cuore, diaframma e nei muscoli scheletrici, cui si può associare macroglossia ed epatomegalia, mentre la maggior parte dei pazienti è affetto da una forma ad insorgenza in età giovane-adulta e a progressione più lenta.

La forma ad insorgenza tardiva ha ampia variabilità fenotipica con un continuum da forme gravi e disabilitanti a forme lievi paucisintomatiche. E’ frequente una miopatia del tronco e arti, specie inferiori, con possibile perdita della deambulazione, e della muscolatura respiratoria con necessità di ventilazione assistita. Proprio per questa variabilità clinica, tutti i pazienti che manifestano crampi muscolari, mialgie, iperCKemia persistente o debolezza muscolare prossimale degli arti dovrebbero essere valutati anche per la presenza di una possibile malattia di Pompe. 

La diagnosi della malattia di Pompe, specie della forma tardiva, può essere particolarmente impegnativa e necessita di esami specifici tra cui la biopsia muscolare (presenza di vacuoli PAS positivi e incremento della attività della fosfatasi acida, Fig. 2), studio biochimico della attività enzimatica della maltasi acida e test genetico-molecolare che evidenzia la mutazione nel gene sul braccio lungo del cromosoma 17.

Recentemente è stata sviluppata una metodica per misurare la maltasi acida su sangue essiccato (DBS, dried blood spot), rapida e di buona specificità e sensibilità, utilizzata come test di screening in ambito pediatrico e, di recente, presso il nostro Centro per le Malattie Neuromuscolari nell’ambito di uno studio multicentrico italiano su adulti con iperCKemia asintomatica.

I pazienti affetti da malattia di Pompe necessitano, accanto al neurologo, di una gestione multidisciplinare. Una diagnosi precoce di malattia di Pompe è inoltre fondamentale perché permette un trattamento precoce, essendo dal 2000 disponibile la terapia enzimatica sostitutiva. Il farmaco viene somministrato per infusione endovenosa ogni 14 giorni in ambiente ospedaliero (posologia: 20 mg/kg), dimostrando di modificare il decorso naturale di malattia, soprattutto nella forma infantile, ma anche in quella adulto-giovanile (dati del Gruppo Italiano della Glicogenosi II, Angelini et al, 2011).

Descritta per la prima volta nel 1989, la malattia di Anderson-Fabry è una sfingolipidosi del bambino e dell’adulto, per deficit di α-galattosidasi A da mutazione del gene GALA sul braccio lungo del cromosoma X (Xq22).

Nei casi tipici, l’esordio avviene durante l’infanzia o l’adolescenza.. L’insufficienza renale, la cardiomiopatia e l’ictus rappresentano le principali cause di morbilità correlata alla malattia nell’età adulta, mentre il dolore neuropatico è la principale causa di morbilità nei primi due decenni di vita in questi pazienti. Nei casi più severi, la morte sopraggiunge durante la quinta o sesta decade di vita ed è secondaria all’interessamento del sistema nervoso o del rene.

Il coinvolgimento di vasi mesenterici e gangli autonomini gastrointestinali si manifesta nell’infanzia con sintomi quali diarrea, dolore addominale, nausea , vomito e anoressia. Segno patognomonico se pur raro è rappresentato da opacità corneali a raggiera. L’ipoidrosi, causa di intolleranza al caldo e all’esercizio, da riferire a interessamento del sistema nervoso periferico o dei piccoli vasi perighiandolari, è un sintomo comune. Gli angiocheratomi (piccoli angiomi del derma) si presentano come lesioni rosso-violacee, che non scompaiono alla digitopressione, solitari o confluenti, a livello di natiche, inguine, ombelico e cosce con tipico aspetto a “costume da bagno”.

I sintomi cardiaci, ipertrofia del ventricolo sinistro, aritmie, angina e dispnea, sono riportati in circa il 40-60% dei pazienti. Il coinvolgimento renale inizia con microalbuminuria e proteinuria che evolvono in isostenuria per alterazione tubulare e, quindi, verso la quinta-sesta decade di vita, in uremia. I segni e i sintomi del coinvolgimento cerebrovascolare, risultato del coinvolgimento multifocale dei piccoli vasi sanguigni (Fig. 1) e comuni nell’età adulta, sono molteplici ed includono mal di testa, vertigini, attacchi ischemici transitori, ictus ischemico e, più raramente, demenza vascolare.

Fig. 1 – RMN encefalo (T2) nella malattia di Fabry: iperintensità di segnale nella sostanza bianca degli emisferi cerebrali

La diagnosi di malattia di Fabry è complessa e richiede un approccio multidisciplinare. E’ stato calcolato che il ritardo medio di diagnosi è 13 anni per i maschi e 16 per le femmine. Per confermare la diagnosi, è necessario valutare l’attività enzimatica dell’ α-galattosidasi nel plasma e nel siero, nei leucociti, nelle secrezioni lacrimali, nelle biopsie tissutali o nella coltura dei fibroblasti cutanei e ricercare la mutazione genetica.