M. Mancuso – D. Orsucci – C. Simoncini – E. Caldarazzo Ienco – G. Siciliano Clinica Neurologica Università di Pisa

In origine le cellule eucariote primordiali erano prive della capacità di utilizzare l’ossigeno a fini metabolici. Più di un miliardo di anni fa furono colonizzate da batteri aerobi, che, coevolvendo insieme alle cellule ospiti, divennero quegli organelli intracellulari che oggi chiamiamo mitocondri.

Questa alleanza simbiotica ha facilitato i batteri aerobi colonizzatori dal punto di vista della ricerca di substrati metabolici, demandata ora alla cellula ospite, e contemporaneamente ha apportato un nuovo tipo di metabolismo, molto più efficiente, agli eucarioti: il metabolismo aerobico, o ossidativo. La glicolisi anaerobia consente di ottenere solo quattro molecole di adenosina trifosfato (ATP) ad “alta energia” per ogni molecola di glucosio consumata; questa cifra sale a circa 30 nel metabolismo ossidativo.

I mitocondri sono perciò gli organelli cellulari la cui principale funzione è quella di produrre energia sotto forma di ATP, indispensabile per la vita della cellula. Originando da un procariote primordiale in grado di utilizzare la fosforilazione ossidativa allo scopo di produrre energia, essi sono gli unici organelli delle cellule animali dotato di un proprio genoma, il DNA mitocondriale (mtDNA) (Figura 1), che viene trasmesso per via matrilineare dalla cellula uovo alle cellule figlie.

Figura 1

Le malattie mitocondriali sono malattie rare ma non rarissime, del bambino o dell’adulto (fino anche a quadri ad insorgenza in età molto avanzata) dovute a disfunzione della fosforilazione ossidativa, con una prevalenza calcolata di almeno 1 su 5.000. Esse sono il gruppo più frequente fra le malattie neuromuscolari su base genetica.

Gli effetti delle mutazioni che colpiscono i complessi della catena respiratoria (la via metabolica a livello della quale avviene la fosforilazione ossidativa) tendono ad essere multisistemici ed estremamente polimorfici.

Accanto alla variabilità delle manifestazioni cliniche (“variabilità fenotipica”), nel campo delle malattie mitocondriali è ben nota un’estrema “variabilità genotipica”, in quanto sono state identificate molte cause genetiche diverse responsabili di malattia mitocondriale.

Le mutazione del mtDNA presentano alcune regole di trasmissione del tutto particolari rispetto a quelle del DNA nucleare (nDNA). Oltre all’eredità matrilineare, si parla di poliplasmia ed eteroplasmia (il mtDNA è presente in multiple copie in ogni mitocondrio, ed alcune di esse potranno essere mutate accanto ad altre sane) ed effetto soglia (solo quando la quota di genomi mutati presenti in un tessuto raggiunge un certo valore soglia, al quale la produzione energetica diventa insufficiente per le necessità delle cellule, si avranno le manifestazioni cliniche da disfunzione di quel tessuto). In particolare il cervello e il muscolo, per la loro elevata dipendenza energetica, sono facili bersagli di patologie del mitocondrio.

Accanto alle mutazioni del mtDNA, esiste un ampio gruppo di malattie mitocondriali causate da mutazioni del nDNA (a livello del quale viene codificata la maggior parte delle proteine mitocondriali, incluse quelle della catena respiratoria). Inoltre sono state identificate, negli ultimi anni, alterazioni genetiche del nDNA che possono compromettere la stabilità e la replicazione del mtDNA stesso.

Queste peculiarità, assieme alla variabilità delle manifestazioni cliniche, hanno reso difficoltoso lo studio delle malattie mitocondriali, in particolare della loro epidemiologia e della storia naturale. In considerazione di ciò, è importante rilevare che molti casi di malattia mitocondriale non vengono correttamente riconosciuti e diagnosticati, a causa dell’eterogeneità delle manifestazioni cliniche e della mancanza di un marcatore diagnostico specifico.

I sistemi più frequentemente interessati dalle malattie mitocondriali sono l’apparato muscolare ed il sistema nervoso centrale e periferico, ma possono essere coinvolti, con variabile gravità di interessamento ed in diverse combinazioni, anche le vie visive ed uditive, il cuore, le ghiandole endocrine (vedi Tabella).

Tabella: Principali manifestazioni delle malattie mitocondriali

Alcune delle manifestazioni che dovranno fare da “campanello d’allarme” per malattia mitocondriale (soprattutto se sono presenti variamente associate nel paziente o nella sua famiglia – anche se è importante ricordare che molte malattie mitocondriali, in particolare quelle causate da delezioni singole del mtDNA, sono sporadiche, e quindi una familiarità muta non esclude assolutamente questa possibilità diagnostica) sono le seguenti:

• Manifestazioni del sistema nervoso centrale come emicrania, epilessia, mioclonie, ritardo psicomotorio, atassia cerebellare, episodi simili a stroke, parkinsonismo, tremore isolato;

• Manifestazioni del sistema nervoso periferico e del muscolo come neuropatia periferica, ipostenia muscolare miopatica, intolleranza all’esercizio fisico, oftalmoparesi/oftalmoplegia, ptosi palpebrale, mioglobinuria;

• Manifestazioni a carico degli organi di senso come retinopatia, atrofia del nervo ottico, cataratta, ipoacusia neurosensoriale;

• Manifestazioni internistiche, fra cui sindrome da malassorbimento, epatopatia, nefropatia (sindrome di Fanconi), diabete mellito, bassa statura, ipotiroidismo, ipoparatiroidismo, cardiomiopatie, disturbi di conduzione cardiaci (compresa la sindrome di Wolf-Parkinson-White), anemia sideroblastica.

Poiché alcune delle malattie mitocondriali sono trattabili, con farmaci sintomatici ma in alcuni rari casi anche con terapie sostitutive in grado di modificare radicalmente il decorso della patologia (è ad esempio il caso ad esempio del deficit primario di coenzima Q10, piccolo trasportatore di elettroni a livello mitocondriale), è molto importante che i paziente ricevano una diagnosi corretta. Per questo è fondamentale che tutti i medici abbiano ben presente questa possibilità diagnostica, dal medico curante (adulto, pediatrico o geriatrico) allo specialista diabetologo, endocrinologo, cardiologo, ORL, oculista o internista che vede per la prima volta il paziente, in modo da poterlo avviare al centro Neuromuscolare di riferimento che, attraverso l’utilizzo di esami strumentali, metabolici, genetici appropriati, potrà confermare o escludere questo sospetto diagnostico.

In casi selezionati sarà necessario praticare anche una biopsia muscolare. Il muscolo può essere l’unico tessuto affetto (a causa della sua elevata dipendenza dal metabolismo ossidativo), o può essere coinvolto come parte di una malattia multisistemica. Le principali caratteristiche di miopatia mitocondriale sono le fibre “ragged red” (RRF, fibre rosse stracciate, Figura 2), causate dall’accumulo di mitocondri strutturalmente alterati, e le fibre citocromo c ossidasi (COX) negative (Figura 3).

Figura 2

Figura 3

Sulle sezioni di muscolo, la tricromica di Gomori può mostrare la presenza di RRF, contenenti un carico mutazionale elevato ed una proliferazione patologica di mitocondri strutturalmente alterati. La colorazione per la succinato deidrogenasi (SDH) può dimostrare la presenza di accumuli subsarcolemmali o diffusi di mitocondri (fibre “ragged blue”). La colorazione COX può dimostrare la presenza di fibre COX-negative. Oltre ai reperti istopatologici, la biopsia muscolare è la base per ulteriori studi biochimici e molecolari, che possono aggiungere importanti informazioni sul difetto responsabile del quadro clinico ed istopatologico.

Data la difficoltà di uno studio sistematico dell’epidemiologia e della storia naturale di queste malattie (in molti casi difficili anche solo da riconoscere correttamente, come abbiamo visto), è attualmente in corso un progetto, finanziato da Telethon e con il centro per le malattie neuromuscolari della Clinica Neurologica di Pisa coordinatore nazionale, che vede i principali gruppi italiani riuniti nello sforzo di creare un database comune in cui siano inseriti tutti i pazienti affetti da malattia mitocondriale (bambini e adulti), con età di esordio, manifestazioni cliniche, familiarità, mutazione genetica e tutte le altre notizie cliniche laboratoristiche necessarie. Obiettivo di tale progetto è creare un network di eccellenza tra i gruppi Italiani esperti in patologie mitocondriali. Ciò dovrebbe portare a una miglior comprensione dell’epidemiologia, delle caratteristiche cliniche e della storia naturale di queste malattie, e in futuro alla possibilità di arruolare un numero sufficiente di pazienti per traials farmacologici. L’obiettivo ultimo è che una miglior comprensione di queste malattie possa portare infine allo sviluppo di terapie efficaci, non più sintomatiche ma patogenetiche, o addirittura protettive nei pazienti a rischio che non hanno ancora sviluppato importanti manifestazioni cliniche. Alla creazione di questo database finanziato da Telethon collabora attivamente anche l’associazione di pazienti Mitocon (www.mitocon.it). Al momento Mitocon sta inoltre lavorando, assieme ad alcuni centri fra cui quello di Pisa, sulla pubblicazione di un Compendio informativo sulle malattie mitocondriali, contenente anche alcune indicazioni pratiche, come ad esempio l’alimentazione più corretta da mantenere, i farmaci controindicati ecc., da distribuire a pazienti e familiari ma anche ad operatori sanitari e medici di base e specialisti, in modo da mantenere alto il grado di allerta clinica su questa importante e sempre più conosciuta possibilità diagnostica, che non dovrà essere trascurata specie in presenza di segni e sintomi multisistemici tra cui i “campanelli d’allarme” riportati precedentemente.