L. Pucci – R. Calabrese – A. Iudice U.O. Neurologia-Neurofisiopatologia, A.O.U.P.

Le distonie focali costituiscono un disturbo neurologico, ad esordio prevalente nell’adulto, caratterizzato dalla comparsa, limitatamente ad una singola regione corporea, di contrazioni muscolari protratte che si traducono in movimenti torsionali ripetitivi ed in posture anomale.

La prevalenza è pari a 30/100.000 negli USA, ma probabilmente è una condizione molto più frequente ancorchè sottodiagnosticata.

La distonia primaria (della quale la distonia focale rappresenta il sottotipo più frequente) è al terzo posto tra i disturbi del movimento, dopo il tremore essenziale e la malattia di Parkinson.

La distonia focale può essere scatenata, in soggetti predisposti (i geni coinvolti sono ancora sconosciuti), da fattori di rischio ambientali (traumi locali, scoliosi idiopatica, attività lavorative che richiedono compiti motori accurati e ripetitivi). Proprio i fattori di rischio, l’esposizione ai quali varia per sesso ed età, potrebbero fornire una spiegazione del perché le varie forme di distonia focale differiscono tra loro per prevalenza, età d’esordio, e distribuzione tra i due sessi.

Presentazione clinica

La forma più comune di distonia focale è la distonia cervicale, nota anche come torcicollo spasmodico/spastico, con una prevalenza di 6/100.000, che esordisce in media nella quinta decade di vita, e si associa spesso a dolore al collo. Al secondo posto è il blefarospasmo, caratterizzato dalla contrazione involontaria e ripetitiva dei muscoli orbicolari delle palpebre, con conseguente chiusura forzata degli occhi, e può associarsi a movimenti involontari a carico della parte inferiore della faccia o della mandibola (sindrome di Meige). Un altro tipo di distonia focale è quello “task-specifico” che compare in un determinato segmento corporeo che esegue compiti motori specifici e ripetitivi, come scrivere (crampo dello scrivano), dattilografare, suonare uno strumento (crampo professionale, interessa l’1% dei musicisti professionisti, soprattutto pianisti, violinisti e flautisti, e può comportare l’interruzione delle carriera).

Meno frequenti sono le distonie oro-mandibolari e quelle coinvolgenti la lingua e/o la laringe, che comunque interferendo con la masticazione, la deglutizione, la fonazione e la respirazione, possono condizionare notevolmente la qualità di vita dei pazienti affetti. Pur non rappresentando una condizione neurologica grave, le distonie focali impattano enormemente sul quotidiano dei pazienti, determinando limitazioni importanti della vita sociale e lavorativa, con rilevanti riverberi sulla qualità di vita: non sono infrequenti infatti in questi pazienti ideazioni suicidarie.

Trattamento farmacologico

La tossina botulinica (TB), farmaco estremamente sicuro ed efficace, rappresenta attualmente il gold standard nel trattamento sintomatico delle distonie focali. Già nel 1817 ne era stata ipotizzata una potenziale utilità terapeutica, ma solo nel 1981 ne è stata riconosciuta l’utilità, quando Scott impiegò la neurotossina nel trattamento dello strabismo in un bambino. La FDA nel 1989 ne ha approvato l’utilizzo in pazienti con strabismo, blefarospasmo ed altri disordini faciali, incluso l’emispasmo facciale, e nel 2000 nel trattamento della distonia cervicale e delle rughe glabellari. Nel corso degli anni la tossina botulinica è stata anche utilizzata in una serie di indicazioni terapeutiche off-label, tra le quali l’acalasia, il megacolon, le ragadi anali, il bruxismo, il dolore, il tremore, la ritenzione urinaria, l’iperidrosi, l’ipersalivazione.

La tossina botulinica  è prodotta da batteri Gram-, anaerobi, appartenenti al genere Clostridium. E’ attiva a livello della giunzione neuromuscolare, dove proteasi specifiche la scindono in due subunità proteiche, tenute insieme da ponti disolfuro e dette, in relazione al loro peso molecolare, catena pesante (HC, heavy chain; 100 kDa), e catena leggera (LC, light chain; 50 kDa). Oggi se ne distinguono 7 diversi sierotipi, denominati con lettere dalla A alla G. Attualmente in commercio sono disponibili diversi preparati farmaceutici contenenti la TB: Botox®, Dysport®, e Xeomin® (a base di TB tipo A), Myoblock®/Neuroblock® (a base di TB tipo B).

La potenza biologica della TB è espressa in mouse unit (MU), e la singola unità è definita come la quantità di farmaco che, iniettato in sede intraperitoneale, provoca la morte del 50% (LD 50) dei topi nei quali viene somministrato. Una singola unità di Botox® equivale a 1, 3-5, 50-100 unità rispettivamente di Xeomin®, Dysport®, e Myoblock®/Neuroblock®. La dose letale di Botox® per un individuo di 70 kg è pari a 2500-3000 unità, laddove la dose raccomandata per il trattamento dei muscoli più grandi è di 100-400 unità: ciò giustifica l’ampio indice terapeutico della TB.

Il meccanismo d’azione della TB è semplice. La tossina si lega al terminale assonico pre-sinaptico e viene internalizzata per endocitosi: qui la LC si associa a proteine che in condizioni normali mediano la fusione delle vescicole pre-sinaptiche contenenti acetilcolina, inibendo il rilascio del neurotrasmettitore nella giunzione neuromuscolare, con conseguente paralisi flaccida dei muscoli coinvolti. Il blocco temporaneo delle sinapsi colinergiche riguarda la muscolatura liscia, scheletrica, e le ghiandole esocrine (che hanno come mediatore l’acetilcolina).

La dose ottimale di tossina botulinica viene stabilita prendendo in considerazione la dimensione ed il numero dei muscoli da trattare, e la severità della distonia. Altre variabili, che condizionano la scelta della dose, sono rappresentate dalla risposta a precedenti somministrazioni, e dalle eventuali terapie mediche concomitanti. I primi effetti terapeutici compaiono 2-3 gg dopo l’iniezione del farmaco, mentre la massima efficacia viene raggiunta dopo 1-2 settimane, e permane per circa 8 settimane, al termine delle quali l’effetto paralizzante della TB si riduce progressivamente. Nel tessuto ghiandolare, invece, il farmaco ha un’azione più prolungata, fino a 6-9 mesi. La graduale scomparsa della paralisi è riconducibile alla rigenerazione fisiologica dei terminali assonici, e comporta la necessità di ripetere le iniezioni periodicamente.

La TB ha un margine di sicurezza estremamente elevato, derivante in gran parte dal fatto che una volta iniettata diffonde in maniera molto limitata, generalmente non oltre i 2 cm attorno al sito di iniezione. Gli effetti avversi sono solitamente scarsi e non particolarmente significativi. Nel sito di iniezione, in pochi casi, possono comparire intorpidimento, edema o reazioni allergiche. In altri casi il paziente lamenta una eccessiva debolezza muscolare, in genere transitoria e ben tollerata. In particolare, nel trattamento della distonia cervicale è più facile osservare disfagia, infezioni delle vie respiratorie, dolore al collo, cefalea, mentre il trattamento del blefarospasmo può provocare ptosi, diplopia, secchezza oculare, cheratite. Estremamente rari sono effetti avversi sistemici con le caratteristiche di sindromi simil-influenzali, come pure reazioni acute autoimmuni con plessopatie brachiali o dermatomiositi.

La TB induce la formazione di anticorpi neutralizzanti nel 3-5% dei casi, con mancata risposta alla successiva somministrazione del farmaco. I fattori di rischio per lo sviluppo di anticorpi includono: l’elevata quantità di TB per singola dose, il breve intervallo di tempo (< di 2-3 mesi) tra le successive somministrazioni, la qualità immunologica dei vari tipi di TB, la reattività immunitaria del singolo paziente. Tale forma di tolleranza alla TB generalmente compare entro 2-3 anni dall’inizio della terapia, e può essere superata mediante l’impiego di sierotipi alternativi della neurotossina utilizzata in precedenza.

Esperienza clinica personale

Presso la nostra Clinica Neurologica la tossina botulinica è stata impiegata in pazienti affetti dalle due forme più frequenti di distonia focale. Sono stati trattati, per un periodo di almeno 12 mesi, 27 pazienti affetti da blefarospasmo, 19 pazienti con distonia cervicale, e 2 pazienti con manifestazioni caratteristiche di entrambe le forme. L’età media dei pazienti all’inizio del trattamento era di 64 anni, e più frequentemente era interessato il sesso femminile (70% dei casi). E’ stata impiegata prevalentemente la tossina botulinica tipo A (Dysport®) in flaconi da 500 U, ricostituita con 2,5 e 1 ml di soluzione di sodio cloruro per iniettabili (0,9% p/v), nel trattamento rispettivamente del blefarospasmo e della distonia cervicale . Nel blefarospasmo il dosaggio medio utilizzato è di 40 U, distribuito in quattro siti di iniezione a livello del muscolo orbicolare dell’occhio, da ciascun lato. Alcuni pazienti hanno ricevuto dosaggi più alti, fino a 70-80 U per occhio. Nelle forme più severe sono state effettuate una o due iniezioni di 5-10 U ciascuna nel muscolo procero, che decorre all’interno del muscolo frontale. Nei pazienti con distonia cervicale i muscoli più frequentemente trattati sono lo sternocleidomastoideo (60-180 U), il trapezio (90-270 U), e lo splenio (90-270 U).

Nella nostra esperienza più del 90% dei pazienti ottiene un significativo miglioramento della sintomatologia; i primi benefici si osservano 5-6  giorni dopo l’iniezione nel blefarospasmo, e dopo circa 10 giorni nella distonia cervicale. Dopo un periodo di benessere i sintomi ricompaiono progressivamente, per cui le iniezioni vengono ripetute in media ogni 3-4 mesi. L’efficacia nota della tossina è confermata nella nostra casistica anche per follow-up di lunga durata (nel 56% dei casi supera i cinque anni), e non sono pochi i pazienti nei quali le somministrazioni sono ormai praticate da 9-10 anni.

La tossina botulinica è stata impiegata con pari efficacia anche in 40 pazienti con emispasmo facciale (età media 61 anni). Si tratta di un disturbo caratterizzato da contrazioni involontarie, unilaterali, intermittenti, toniche o cloniche dei muscoli innervati dal nervo faciale, e  si manifesta più frequentemente in caso di conflitto neuro-vascolare del nervo faciale, o nella fase post-paralitica del nervo stesso. In questi pazienti la durata media del follow-up, e dei relativi benefici clinici, è pari a 43 mesi (range 12-113 mesi). In tutti i pazienti trattati con TB gli effetti avversi sono risultati molto rari e comunque poco significativi, tranne la diplopia (2 pazienti). Il ricorso ad un diverso sierotipo di tossina botulinica (Neuroblock®) si è reso necessario in 3 pazienti, per comparsa di tolleranza terapeutica al sierotipo precedente.

La nostra esperienza quindi conferma il ruolo terapeutico fondamentale e pressoché esclusivo della tossina botulinica nel miglioramento della sintomatologia e della qualità di vita dei pazienti affetti da questi disturbi del movimento.

Dosaggio raccomandato nel trattamento iniziale con TB