Cefalee emicraniche:
nuovi farmaci e strategie

L’emicrania è una patologia neurologica cronica e ricorrente caratterizzata da crisi di cefalea, da moderate a gravi, spesso in associazione con una serie di sintomi associati di natura vegetativa.

In genere il mal di testa è monolaterale (colpisce metà del capo) e pulsante, con una durata che può variare da 2 a 72 ore; i sintomi associati possono includere nausea, vomito, fotofobia (ipersensibilità alla luce), fonofobia (ipersensibilità al suono) e il dolore generalmente si aggrava o è scatenato dall’attività fisica. Fino a un terzo delle persone con emicrania sperimentano l’aura: un disturbo transitorio visivo, sensoriale, motorio o del linguaggio che precede di poco il verificarsi di un episodio di mal di testa.

Le cefalee emicraniche sono causate da una combinazione di fattori ambientali e genetici: nel 60-70%  dei pazienti è presente familiarità e le fluttuazioni dei livelli ormonali possono svolgere un ruolo. L’emicrania colpisce più uomini che donne prima della pubertà, ma negli adulti le donne sono colpite da emicrania tre volte di più degli uomini.

L’esatta eziologia e fisiopatologia dell’emicrania non è nota; è ritenuta un disturbo di natura neurovascolare e la  teoria più accettata indica in una  maggior eccitabilità della corteccia cerebrale il primum movens, cui segue  un’attivazione dei neuroni del dolore nel nucleo trigeminale del tronco cerebrale che provocano un’infiammazione sterile a livello cranico. In pratica l’attacco di cefalea emicranica è una spia che si accende e dice al paziente di fermarsi perché in qualche modo le riserve sono esaurite, lo stress psicologico e/o fisiologico è troppo alto per lui in quel momento e che ha bisogno di staccare e riposare. Questo meccanismo di difesa diventa però qualche volta una malattia quando gli attacchi sono troppo intensi e frequenti, costringendo il paziente ad interrompere le attività in corso.

Il trattamento iniziale raccomandato per l’emicrania episodica è spesso un analgesico antinfiammatorio talora associato a un antiemetico per la nausea e si cerca di prevenire le situazioni ambientali scatenanti. Agenti più specifici come i triptani sia per os che per via sottocutanea  possono essere utilizzati nelle forme con attacchi più gravi .

L’OMS colloca l’emicrania al settimo posto tra le principali cause di disabilità nel mondo, e al terzo posto considerando il solo sesso femminile. In uno studio del 2012 è stato stimato che in Europa il costo totale medio annuale pro-paziente per l’emicrania sia di circa 1300€. I costi indiretti rappresentano il 93% di tale somma, per riduzione di produttività e per  assenza dal lavoro.

La Classificazione Internazionale delle Cefalee (2013) definisce la cefalea cronica quando il dolore è presente per più di 15 giorni al mese da almeno 3 mesi; il criterio, dunque, di identificazione della cronicità è anamnestico e fa riferimento ad un criterio cronologico longitudinale di ricorrenza.

La progressione verso la forma cronica avviene ogni anno in circa il 2,5-3% dei pazienti con emicrania episodica, tale percentuale apparentemente non elevata si traduce invece in numeri epidemiologicamente rilevanti tenendo conto che l’emicrania originariamente episodica occorre nel 15% della popolazione generale. Le cefalee croniche includono l’emicrania cronica, la cefalea di tipo tensivo cronica, la cefalea a grappolo cronica ed altre forme più rare ad esempio la cefalea ipnica. Esse rappresentano oltre il 30% dei pazienti afferenti ai Centri Cefalee dei grandi ospedali come Pisa e costituiscono  una sfida significativa perché richiedono l’applicazione di terapie articolate e complesse finalizzate a ridurre la quantità di tempo “con cefalea” del paziente.

L’emicrania cronica è la forma di più frequente riscontro ed è caratterizzata da un quadro cefalalgico ricorrente almeno 15 giorni al mese da almeno tre mesi, avente per almeno 8 di questi giorni le caratteristiche dell’emicrania, vale a dire dolore pulsante peggiorato dall’attività fisica di routine e associato a sintomi quali nausea/vomito e fastidio per i suoni e per la luce. Quasi sempre la diagnosi di emicrania cronica avviene in pazienti con precedente storia clinica di emicrania episodica, vale a dire con frequenza inferiore a 15 giorni al mese. Con l’evoluzione verso la cronicizzazione del disturbo, la cefalea tende a perdere le caratteristiche tipiche della forma episodica, potendo assumere anche caratteristiche proprie di altre cefalee primarie come la cefalea tensiva e può risultare pertanto più difficile da diagnosticare. 

Le principali cause di cronicizzazione dell’emicrania ovvero della sua trasformazione da forma episodica in cronica sono ipertensione arteriosa, obesità, disturbi del sonno (sindrome delle apnee ostruttive in sonno, sindrome delle gambe senza riposo, insonnia ), sindromi dolorose croniche (fibromialgia, dolore lombare cronico), disturbi dell’umore e d’ansia ed eccessivo uso di farmaci sintomatici. Nei pazienti con emicrania cronica e abuso di farmaci sintomatici è essenziale-per riportare il pattern cefalalgico da cronico a episodico- interrompere l’utilizzo di tali farmaci, che peraltro possono essere gravati da importanti effetti collaterali nel contesto di un elevato e ripetuto numero di assunzioni.

I protocolli di desensibilizzazione/detossificazione usati nella maggior parte dei Centri Cefalee prevedono l’impiego a questo fine di terapia corticosteroidea associando un farmaco di prevenzione come topiramato, valproato, amitriptilina,  flunarizina e betabloccanti. Di più recente introduzione, e con approvazione esclusiva nell’ambito delle cefalee, per il trattamento dell’emicrania cronica, è la terapia con tossina botulinica che prevede sedute iniettive ogni tre mesi.

Negli anni recenti sono stati pubblicati vari studi con differenti farmaci: anticorpi monoclonali (AM) per il trattamento preventivo ed altre molecole più semplici per il trattamento estemporaneo del singolo attacco.

Tre degli AM studiati agiscono sul CGRP, cioè il Peptide correlato al Gene per la Calcitonina liberato dalle terminazioni trigeminali all’inizio dell’attacco di emicrania: Fremanezumab, Galcanezumab ed Eptinezumab; un quarto AM, l’Erenumab agisce invece direttamente bloccando i recettori per il CGRP:tutti questi monoclonali hanno dato prova di efficacia in studi su larga scala riducendo di 5-6 giorni al mese i giorni con cefalea, mediante unica somministrazione mensile sottocute e negli USA sono stati già approvati tutti pochi mesi fa dall’FDA con l’eccezione dell’Eptinezumab che nel 2019 potrebbe avere via libera.

Correlati sempre al CGRP sono un gruppo di farmaci definiti GEPANTI che bloccano il recettore del CGRP abortendo l’attacco emicranico, in modo simile a quello che fanno i triptani in commercio da anni i quali agiscono come agonisti sul recettore della serotonina ,in questo caso stimolando il recettore stesso e provocando una vasocostrizione: questo effetto blocca l’attacco di emicrania ma è un limite per i triptani che sono controindicati nell’ipertensione e nei pazienti con problemi circolatori cardiaci e cerebrali. I GEPANTI come Rimegepant ed Ubrogepant non sono vasocostrittori ma modulano la vasodilatazione provocata dal CGRP, con parziale blocco del recettore di questo peptide: in sostanza questi farmaci supererebbero i limiti che hanno i triptani, non avendo un effetto marcato di vasocostrizione ma esercitando solo una modulazione della vasodilatazione. Infine sul versante sempre della serotonina è in fase avanzata un agonista della serotonina che agisce sui recettori 1F esercitando solo una debole azione di vasocostrizione e quindi riducendo nettamente i rischi della vasocostrizione.

In conclusione il 2019 dovrebbe portare grosse novità nell’area delle cefalee con l’uso degli anticorpi monoclonali per la prevenzione degli attacchi: le valutazioni EMA-AIFA sui rapporti costo/beneficio potranno ritardare l’arrivo di questi farmaci innovativi, ma certamente non in modo definitivo. Per le altre molecole che agiscono sul singolo attacco, ancora bisogna attendere ma la prospettiva è sicuramente positiva a medio-breve termine.