Terapia con Edaravone:
novità nella SLA

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla coesistenza di segni e sintomi legati alla degenerazione dei motoneuroni superiori (corticali) e inferiori (delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei motori del tronco encefalico), con ingravescente perdita di forza in tutta la muscolatura volontaria preposta in primo luogo al movimento, ma anche a funzioni vitali come deglutizione, fonazione e respirazione.

Ha un’incidenza di 1-3 casi/100.000 abitanti, il 50% di mortalità entro 3 anni dall’esordio e si può presentare in forma sporadica, con maggior frequenza, oppure familiare. Circa il 20% delle forme genetiche ed il 5% di quelle sporadiche è dovuto a mutazione nel gene che codifica per l’enzima superossidodismutasi (SOD1) localizzato sul cromosoma 21. La SOD1 è un importante enzima antiossidante che gioca un ruolo chiave nella clearance delle specie reattive dell’ossigeno e, se mutata, può formare aggregati proteici citotossici, responsabili verosimilmente della perdita della funzione antiossidante oppure può acquistare una funzione citotossica, con conseguente possibile incremento dei livelli di stress ossidativo.

Sulla base della teoria dell’eccitotossicità glutammatergica, una delle ipotesi patogenetiche più accreditate, il Riluzolo, farmaco ad azione antiglutammatergica, è stato il primo farmaco ad essere approvato dapprima in USA e, a partire dal 1996, in Europa e l’unico ad essere utilizzato per tanti anni, mostrando un modesto incremento della sopravvivenza nei pazienti. Dal 1996 ad oggi sono state investigate oltre 60 molecole ma la maggior parte non ha dimostrato efficacia clinica: composti ad azione neuroprotettiva come il Litio; mediatori della neuroinfiammazione (colecoxib, eritropoietina, glatilamer acetato); fattori neurotrofici (BDNF, IGF-1); altre molecole ad azione antiglutammatergica (memantina, ceftriaxone) ed alcune molecole antiossidanti (coenzima Q10, creatina).

Tra i composti ad azione antiossidante, solo Edaravone, scavenger di radicali liberi come i perossidi lipidici ed i radicali idrossilici, ha dimostrato efficacia clinica in uno dei tre trials clinici di fase III che ha reclutato 137 pazienti ed è stato approvato per l’utilizzo nei pazienti con SLA da giugno 2015 in Giappone (Radicut). A seguito dell’approvazione del farmaco in USA da parte della Food&Drug Administration a maggio 2017 (Radicut/Radicava), in data 28/6/2017 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha incluso Edaravone nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN, istituito ai sensi della legge del 23/12/1996 n. 648, per il trattamento dei pazienti con diagnosi definita o probabile di SLA che soddisfino selezionati criteri di inclusione. Tali criteri derivano dall’evidenza, dimostrata dallo studio giapponese di fase III, in doppio cieco, randomizzato verso placebo, eseguito dall’“Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group”, di un rallentamento nella progressione di malattia in pazienti con breve storia di malattia, lieve disabilità funzionale e normale funzionalità respiratoria. I criteri di inclusione prevedono: diagnosi di SLA definita o probabile secondo i criteri rivisti di El Escorial; età ≥18 anni; punteggio ≥2 in ogni item della scala validata come strumento di monitoraggio della progressione di disabilità (ALSFRS-r); capacità vitale forzata (CVF) ≥80% del teorico; evidenza di progressione di malattia negli ultimi 3 mesi. Di recente è stato eliminato il criterio inerente la durata di malattia dall’esordio dei sintomi che doveva essere ≤2 anni. I criteri di esclusione comprendono: concomitanza con altre significative patologie neurologiche o neurodegenerative o ad altri organi e apparati; clearance della creatinina ≤50 mL/min; donne in stato di gravidanza; pazienti non in grado di comprendere o fornire un consenso informato al trattamento.

La prescrizione di Edaravone a totale carico del SSN avrà durata di 12 mesi, al termine dei quali AIFA rivaluterà la permanenza del medicinale nell’elenco n.648. Nel decreto AIFA dispone che la prescrizione avvenga tramite piano terapeutico e prescrizione da parte di strutture specializzate ospedaliere od universitarie o di istituti di ricovero e cura a carattere scientifico. Nel registro online AIFA richiede per il monitoraggio l’inserimento, al basale e ogni 3 mesi, del punteggio ALSFRS-r, della CVF e del punteggio della scala sulla qualità della vita ALSAQ-5. Lo schema di trattamento prevede la somministrazione di Edaravone 60 mg (2 flaconi da 30 mg/100 ml) endovena in 60 minuti a cicli di 28 giorni: nel ciclo iniziale Edaravone viene somministrato per 14 giorni consecutivi seguiti da 2 settimane di pausa; dal secondo ciclo in poi la somministrazione avviene per 5 giorni consecutivi/settimana per 2 settimane, seguiti da due settimane di pausa. A quasi un anno dall’introduzione di Edaravone in Italia, AIFA ha stabilito che la somministrazione potrà avvenire anche a domicilio dei pazienti ad eccezione del primo ciclo di somministrazione che dovrà essere eseguito obbligatoriamente in ambiente ospedaliero al fine di monitorizzare eventuali reazioni avverse quali reazioni allergiche, disfunzioni epatiche, sindrome nefrosica, alterazioni ematiche (piastrinopenia, granulocitopenia), coagulazione intravascolare disseminata, dispnea, insufficienza respiratoria e rabdomiolisi. Per tale motivo i pazienti devono sottoporsi ad esami ematochimici specifici e ad esame delle urine prima e subito dopo ogni ciclo di terapia. Prima dell’inizio della terapia è richiesto che il paziente firmi un consenso informato nel quale risulti che lo stesso sia consapevole dell’incompletezza dei dati relativi a sicurezza ed efficacia del medicinale per tale indicazione terapeutica.

Dal mese di ottobre u.s. Edaravone (Critivon attualmente in uso) è disponibile presso il PO “F. Lotti” di Pontedera ed i pazienti possono ricevere le infusioni del farmaco presso l’Ambulatorio Terapeutico della U.O. Medicina Generale Setting 1 grazie alla stretta collaborazione tra il personale medico ed infermieristico della suddetta U.O. e la U.O.C. Neurologia. In virtù anche della stretta collaborazione con il Centro di Riferimento Malattie Rare-Centro per le Malattie Neuromuscolari dell’AOUP, è già stato avviato il reclutamento dei pazienti (2 pazienti già avviati alla terapia ed un terzo in divenire). A breve, inoltre, testeremo su uno dei pazienti l’approccio domiciliare alla terapia dopo il primo ciclo ospedaliero, su esplicita richiesta dell’interessato, per il quale ancora di più è fondamentale l’approccio integrato anche con i MMG.